功能性超声心动图参数在新生儿脓毒症休克中的临床应用价值

钟隽镌 莫镜 帅春 王越 张静 马冬菊 林颖仪 叶秀桢

（广东省妇幼保健院新生儿科/广东省新生儿重症医学专业质量控制中心，广东广州 510000）

2019年联合国儿童基金会的数据显示，全球5岁以下儿童死亡中，46%的死亡发生在新生儿期［1］。脓毒症休克是新生儿感染性疾病死亡的主要原因，特别是难治性脓毒症休克，病死率高达80%［2］。脓毒症休克的良好预后强烈依赖于早期识别与及时精准干预，故早期甄别可能发生难治性脓毒症休克病例，对提高救治成功率有着重要意义。

已有研究结果发现，高乳酸血症、代谢性酸中毒、低蛋白血症、血管活性药物评分高与脓毒症休克的不良预后相关，但其早期预测价值不高［3-6］。一项早产儿脓毒症休克研究［7］发现，休克早期的功能性超声心动图参数与不良预后相关。2020年欧洲儿科和新生儿重症监护协会发布的危重新生儿和儿童重症超声国际循证指南强烈建议使用功能性超声心动图获得血流动力学参数，以指导临床决策［8］。目前对于新生儿脓毒症休克血流动力学参数研究较少。国内的研究主要是使用超声心输出量监测仪（ultrasonic cardiac output monitor，USCOM）监测血流动力学参数，以指导治疗。但最近研究结果显示，USCOM与超声心动图所测得的心输出量（cardiac output，CO）存在较大的偏差，尤其是CO较高时及检查对象是先天性心脏病术后的患儿时［9-10］。本研究是国内首次探讨新生儿脓毒症休克早期功能性超声心动图参数的临床应用价值，并发现平均动脉压与心脏指数比值（mean arterial pressure to cardiac index ratio，MAP/CI）可作为一种快速评估新生儿外周血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）的参数，为新生儿脓毒症休克的临床治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回 顾 性 纳入2019年1月1日—2020年11月30日广东省妇幼保健院新生儿科收治的脓毒症休克新生儿。纳入标准：符合新生儿脓毒症休克诊断标准［11-12］，即为由严重感染导致的心血管功能障碍。排除标准：（1）除卵圆孔未闭与无血流动力学意义的动脉导管未闭外的先天性心脏病患儿；（2）存在致残性先天性畸形或怀疑先天性遗传代谢性疾病的患儿；（3）缺少功能性超声心动图参数的患儿。

符合纳入标准的脓毒症休克新生儿共154例，排除82例（有血流动力学意义的动脉导管未闭12例，先天性畸形4例，怀疑遗传代谢性疾病或染色体病3例，缺少功能性超声心动图参数63例），最终共72例脓毒症休克新生儿纳入分析。根据脓毒症休克评分的最高值（床边脓毒症休克评分≥2分或计算式脓毒症休克评分≥3.5或改良计算式脓毒症休克评分>80.5）［13-14］，将患儿分为非难治性组（42例）与难治性组（30例）。本研究获得我院伦理委员会批准（202001115）。

1.2 功能性超声心动图参数监测

采用带有12 MHz探头的M9超声诊断仪（迈瑞医疗，深圳）在使用血管活性药物前对纳入对象进行功能性超声心动图参数监测。由一名接受过重症超声课程培训的新生儿科医生使用同一台超声诊断仪完成图像采集和数据测量。

功能性超声心动图参数包括（1）速度-时间积分（velocity-time integral，VTI）：于心尖五腔心切面获得血流，将取样容积置于左室流出道瓣下约0.5 cm处，调整入射角度与血流方向一致，采用频谱多普勒，获得VTI；（2）左室流出道内径（left ventricular outflow tract diameter，LVOTd）：于胸骨旁左室长轴切面，主动脉瓣环下方0.5 cm测量，即 为LVOTd；（3）每 搏输出量（stroke volume，SV）：π×（LVOTd/2）2×VTI；（4）CO：（SV×心率）/体重（kg）；（5）心脏指数（cardiac index，CI）：（SV×心率）/｛［0.035×体重（kg）+0.1］×1 000｝；（6）左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）：于胸骨旁左室长轴切面，将取样线置于二尖瓣尖与腱索之间，垂直左心室长轴，采用M超模式，获得LVEF。

1.3 循环系统评分

循环系统评分［13-15］包括以下几个方面。（1）血管活性药物评分（Vaso-Inotrope Score，VIS）：多巴胺剂量+多巴酚丁胺剂量+［（去甲肾上腺素剂量+肾上腺素剂量）×100］+（米力农剂量×10），血管活性药物剂量单位均为μg/(kg·min)；（2）床 边脓毒症休 克评分：VIS>200 μg/(kg·min)得1分，血乳酸>8 mmol/L得1分，心搏骤停或LVEF<25%或CI<2.2 L/(min·m2)得3分；（3）计算式脓毒症休克评分：1.001VIS+1.1血乳酸+18（心搏骤停或LVEF<25%或CI<2.2 L/(min·m2)，满足一项及以上均为“1”，否则为“0”）；（4）改良计算式脓毒症休克评分：1.001×VIS+1.1×血乳酸+18×（心搏骤停或LVEF<25%或CI<2.2 L/(min·m2)，满足一项及以上均为“1”，否则为“0”）；（5）新生儿休克评分：从皮肤颜色、皮肤循环、四肢温度、股动脉搏动、收缩压5个方面评估，每项0~2分。总分3分为轻度休克，4~6分中度休克，7~10分为重度休克。

1.4 资料收集

回顾性查阅病历，记录性别、胎龄、出生体重、休克发生日龄、围生期情况、血培养结果等。记录脓毒症休克发病后第一次测得的患儿血pH值、血乳酸、血小板计数、C-反应蛋白与降钙素原。记录使用血管活性药物前的新生儿休克评分、心率、动脉血压与功能性超声心动图参数。

1.5 样本量计算

本研究设计为诊断性试验，查阅文献［7］获知CI的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.75，令α=0.05，β=0.10，组间比例1∶1，采用PASS 11软件估算样本量。结果显示，至少纳入52例患儿。考虑10%的失访率，研究至少纳入患儿58例。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用ROC曲线分析组间差异有统计学意义的功能性超声心动图参数对脓毒症休克新生儿死亡的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况与实验室检查结果

72例脓毒症休克患儿，休克发生日龄的中位数为2 d，其中继发多器官功能障碍7例（10%）、弥散性血管内凝血9例（12%）、新生儿持续肺动脉高压15例（21%）、Ⅲ级及以上脑室内出血8例（11%）、肺出血10例（14%）、难治性休克30例（42%）、休克相关死亡（休克未纠正导致的死亡）7例（10%）、28 d内全因死亡（任何病因导致的死亡）14例（19%）。难治性组休克相关死亡7例（23%），28 d内全因死亡10例（33%）。难治性组与非难治性组患儿胎龄、出生体重、性别构成、休克发生日龄和围生期情况比较差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。2组患儿发生脓毒症休克后第一次测得的血pH值、血乳酸、血小板计数、C-反应蛋白、降钙素原、血培养结果比较差异均无统计学意义（均P>0.05），见表2。

表1 2组脓毒症休克患儿一般情况比较

表2 2组脓毒症休克患儿发病后第一次测得的实验室检查结果比较

2.2 2组患儿使用血管活性药物前循环指标比较

难治性组患儿的CO和CI低于非难治性组（P<0.05），MAP/CI高于非难治性组（P<0.05），但2组MAP、SBP、DBP、心率、SV、LVEF、MAP/CO及新生儿休克评分比较差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。

2.3 CO、CI和MAP/CI对脓毒症休克新生儿死亡的预测价值

ROC曲线分析显示，预测脓毒症休克相关死亡AUC具有统计学意义的功能性超声心动图参数为CI和MAP/CI（分别P=0.006、0.031），而CO对脓毒症休克相关死亡无预测价值（P=0.096）。CI最佳截断值为2.6 L/(min·m2)，AUC为0.841（95%CI：0.699~0.984），灵敏度为79%，特异度为83%，阳性预测值为28%，阴性预测值为96%；MAP/CI最佳截断值为11.4，AUC为0.769（95%CI：0.550~0.987），灵敏度为83%，特异度为73%，阳性预测值为23%，阴性预测值为96%。见图1A。

CO、MAP/CI对预测脓毒症休克新生儿28 d内全因死亡无价值（分别P=0.691、0.613）；CI对预测脓毒症休克新生儿28 d内全因死亡有价值（P=0.015），最 佳 截 断 值 为2.9 L/(min·m2)，AUC为0.717（95%CI：0.572~0.863），灵敏度及特异度均为69%，阳性预测值为35%，阴性预测值为89%。见图1B。

图1 CI和MAP/CI预测脓毒症休克新生儿死亡的受试者工作特征曲线 A：CI和MAP/CI预测脓毒症休克相关死亡的受试者工作特征曲线；B：CI预测脓毒症休克新生儿28 d内全因死亡的受试者工作特征曲线。

3 讨论

脓毒症休克是新生儿重症监护病房中患儿死亡的主要原因，尤其是难治性脓毒症休克。早期甄别与积极精准干预是提高新生儿脓毒症休克的关键举措。脓毒症休克的病理生理学是复杂的，血压正常并不一定能保证重要器官足够的灌注，仅靠临床体征和实验室检查不足以及时、准确地识别脓毒症休克。经验丰富的临床医生诊断为冷休克的患者有高达66%经过血流动力学监测后被发现为暖休克［16］。本研究结果显示，在使用血管活性药物前，两组患儿的新生儿休克评分、血压及心率无明显差异，与既往成人研究［17］结果相似。

近十年，成人与儿童的研究结果已证实全面和连续的血流动力学评估，可阐明休克的病理生理学机制，有助于选择最适合病情的药物，并监测治疗反应［18-19］。因此，确定一系列的血流动力学参数对于更好地预测临床结果及制定出更恰当的治疗方案至关重要。本研究发现脓毒症休克新生儿使用血管活性药物前的低CO、低CI、高MAP/CI与难治性脓毒症休克发生相关，且CI与MAP/CI对脓毒症休克相关死亡具有一定的预测价值。Zhong等［7］研究发现，早期CI<2.9 L/(min·m2)的脓毒症休克早产儿是发生不良预后的高危人群，但该研究并未对MAP/CI进行评价。最新儿童、新生儿脓毒症休克血流动力学支持临床实践指南［12］推荐的CI目标值为3.3~6.0 L/(min·m2)。本研究结果显示，与非难治性组患儿相比，难治性组患儿早期表现出更低的CO、CI及更高的SVR，这与既往研究［20］结果相反。低排高阻的血流动力学状态将进一步加重心肌功能障碍和重要器官灌注受损［21］，这可能是导致难治性休克发生的主要原因。欧洲儿科和新生儿重症监护协会将CI<2.2 L/(min·m2)作为儿童难治性脓毒症休克评价指标之一［13］，由此证明低CI与难治性脓毒症休克发生及不良预后相关。本研究同样发现休克早期低CI对休克相关死亡、28 d内全因死亡具有良好的预测能力。

SVR降低是脓毒症休克低血压和组织灌注不足的主要机制之一。研究发现，液体复苏无法逆转由严重SVR降低引起的低血压，相反，不必要的液体复苏会引起更大的死亡风险［22］。因此，SVR的评估有助于早期启动血管活性药物，避免不必要的液体复苏，同时迅速恢复组织灌注。在新生儿人群中，特别是早产儿与低出生体重儿，由于有创循环监测要求进行中心静脉及动脉置管，这限制了其在新生儿中的广泛应用。目前功能性超声心动图可安全、准确地评估前负荷与心肌收缩力，却无法直接评价SVR。临床上，MAP/CO常被用于评价SVR，但目前并未发现其与休克新生儿的不良预后有关［23］。本研究也未发现MAP/CO在两组患儿中存在差异。但本研究结果显示，难治性组患儿的MAP/CI明显高于非难治性组，且MAP/CI>11.4时可预测休克相关死亡，具有较高的灵敏度（83%）、特异度（73%）及阴性预测值（96%）。MAP/CI较MAP/CO更能反映新生儿SVR，这可能是由于新生儿身材差异大，CO是指每分钟射出的血量，而CI是以单位体表面积计算的CO，更适用于评价不同身材个体的心功能。因此，MAP/CI可作为一种能快速评估新生儿SVR的参数。

本研究的局限性主要有：（1）该研究为回顾性研究，可能会对结果造成选择偏倚；（2）本研究只评估了脓毒症休克早期的功能性超声心动图参数作为预测因素，而没有考虑到低CI和高MAP/CI的持续时间，可能会对本研究结果造成一定影响。

综上，功能性超声心动图参数CI与MAP/CI可作为早期指标预测脓毒症休克新生儿死亡的发生。脓毒症休克初期CI<2.9 L/(min·m2)或MAP/CI>11.4的新生儿是发生死亡的高危人群，为新生儿脓毒症休克的临床治疗提供客观依据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。