运动改善抑郁症患者骨骼健康的作用和分子机制

李文秀 陈祥和 刘波

扬州大学体育学院，江苏 扬州 225009

抑郁群体呈逐年上升趋势，其危害不可小觑，且骨量丢失引发的骨折风险升高与抑郁症有显著的相关性[1-2]。Yirmiya等[3]在评估抑郁症和骨密度之间及骨密度和骨转换标记物之间的关联时发现抑郁患者骨密度低于非抑郁者，其中高达15 %的抑郁症患者出现骨质流失。目前关于抑郁症的作用机制主要有以下4个方面：①神经递质失衡；②下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)轴持续激活引发的功能紊乱；③神经细胞可塑性及相关信号通路改变；④细胞因子的异常分泌。多巴胺(dopamine，DA)能通过环状单磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)/环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)途径抑制破骨细胞(osteoclast，OC)分化，而去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)能够通过蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信号通路来促进骨髓间充质干细胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)的增殖。抑郁症患者血清多巴胺、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)水平降低，导致OC抑制作用降低、BMSCs成骨分化作用减弱，导致骨代谢紊乱。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和胰岛素样生长因子-1 (insulin like growth factor-1，IGF-1)能共同调节细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)/ p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路来影响Runt家族相关转录因子2(runt related transcription factor2，Runx2)及Sox9表达进而调控软骨细胞的增殖和分化，而抑郁症患者BDNF水平降低，导致软骨细胞增殖、发育异常。另外，抑郁症患者中过量糖皮质激素(gas chromatography，GC)与特异性受体GR结合会抑制WNT/β-catenin经典途径并上调核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa Bligand，RANKL)表达、下调骨保护素(osteoprotegerin，OPG)表达，使得成骨细胞(osteoblast，OB)形成减缓并促进骨细胞凋亡。

1 抑郁症患者骨健康研究

1.1 神经递质失衡与骨健康

抑郁症发生与中枢神经系统中DA、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、乙酰胆碱、NE等神经递质水平显著相关[4]。DA可通过影响OC、OB和骨细胞生长、分化及发育，来影响骨吸收和骨重建进而调控骨代谢[5]。不同来源的5-HT对骨的作用并不相同，脑源性5-HT可作用于下丘脑腹内侧核的5-HT受体HTR2c，活化CaM信号通路，使CREB激活后对交感骨的自然生长神经产生抑制，进而使骨量增加[6-7]；而肠源性5-HT可对骨形成产生负向调节。NE能直接作用于OC及其前体细胞上的β-AR增加OC的活性。已有研究[8]表明抑郁症患者的NE较于正常人显著降低，NE在调节BMSCs方面起重要作用。

1.2 HPA轴与骨健康

HPA轴兴奋时主要分布在下丘脑室旁核的神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)，继而促进腺垂体合成与释放促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)。GC是HPA轴反应的关键效应激素，若GC分泌过多导致肠钙吸收降低则会抑制OB的增殖和分化，抑郁症患者中过量GC与特异性受体GR结合会降低OB中Wnt蛋白表达，从而抑制WNT/β-catenin经典途径并上调RANKL表达、下调OPG表达，使得OB形成减缓并促进骨细胞凋亡，且GC分泌过多会抑制HPA轴，抑制ACTH并使肾上腺皮质萎缩，进而影响细胞外间质的形成和钙盐的沉积[9]。抑郁症患者中CRH分泌过多和皮质醇增多症导致生殖轴抑制和性腺机能减退，而性腺机能减退是骨质流失的危险因素[10]。

1.3 神经细胞可塑性及相关通路改变与骨健康研究

BDNF是神经可塑性的重要调节因子。Tripp等[11]在抑郁症患者尸脑中发现，BDNF特异性受体Trk BmRNA表达减少，导致其下游蛋白与Ras/ERK信号通路耦合发挥致抑郁作用。BDNF能通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK )通路调控成骨分化，BDNF和IGF-1共同调节ERK/ p38 /MAPK通路来影响Runx2及Sox9表达，进而调控软骨细胞的增殖和分化[12-13]。Ai等[14]研究表明BDNF可以直接影响OB的分化，并通过原肌球蛋白相关激酶 (tropomyosin-related kinase，Trk)介导OC的活动，从而影响骨的发育。

1.4 炎症因子的异常分泌与骨健康研究

抑郁症患者血清中IL-10水平与正常对照组相比显著降低[15]，IL-6与IL-10的比值会显著升高[16]。IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子水平变化是引起骨性关节炎病变、软骨降解的重要因素[17]，IL-1可直接作用于软骨细胞并改变其结构和功能，是决定骨密度的重要因素，而IL-6可促进骨吸收，导致骨质疏松，TNF-α和IL-1可通过作用于OB来间接促进OC成熟并抑制OC凋亡[18]。OPG/RANKL/RANK系统是调控骨代谢的重要通路之一[19]，Kahl等[20]对13例年轻女性抑郁症患者的研究显示，患者血清OPG降低，RANKL表达增多，表明抑郁症患者出现骨代谢异常。

2 运动改善抑郁症患者骨健康的作用研究

运动对神经递质的合成及转换有明显的影响。运动可以改善DA合成所需酶的活性，从而使DA合成增加，通过cAMP / PKA / CREB途径抑制OC分化进而影响骨代谢，DA能改善神经元亦可改善抑郁症。长时间的运动可以通过使脑内前体色氨酸(tryptophan，Trp)增多和促进5-HT的释放两种途径来提高5-HT的水平，但短时间运动对内脑5-HT水平变化无作用[22]。无氧组运动员的血浆NE水平明显高于有氧组, 高负荷运动使脑脊液NE水平显著升高[23-24]，不同的运动强度能有效改善抑郁症患者血清和脑神经递质合成和分泌，改善抑郁症并对骨质产生积极影响[25]。

运动应激可激活HPA轴，下丘脑合成和释放的CRH控制着 HPA轴的兴奋水平，降低CRH的合成，减少抑郁症患者HPA轴的过度激活，并调控抑郁症患者钙磷代谢，改善抑郁症患者骨健康[26]。研究认为长期中等强度的运动训练能够降低HPA轴对应激的反应程度，运动后ATCH的减少可激活Runx2活性并增强BMSCs成骨分化作用，促进骨形成。运动可对抗GC分泌过量引起的肌肉萎缩，并调节皮质醇的释放，运动后体内GC与GR结合提高OB中Wnt蛋白表达，上调OPG表达，促进OB形成。

运动能够改善调控骨代谢的细胞因子，运动对骨的刺激作用可使骨形成相关基因表达升高，以及骨吸收相关基因表达降低，从而影响骨代谢[27]。长时间的进行中等负荷运动能够降低TNF-α水平，改善抑郁症状，同时减弱TNF-α的促进OC形成作用，改善抑郁症患者的骨健康。抑郁症患者OPG水平过低，而长时间的大负荷刺激会刺激OPG 的合成，下调 RANKL 表达，使 OPG/RANKL 比值上升，增强骨形成并减弱骨吸收作用，对骨代谢有积极作用[28]。

3 抑郁症并发骨代谢紊乱的运动处方制定

运动可通过多种途径改善抑郁症患者的抑郁状态，降低抑郁情绪，从而改善骨代谢。针对抑郁症患者的运动处方宜以集体性活动项目为主，个人活动项目为辅，也可将个人活动项目改编成适合集体的活动项目。考虑到抑郁症患者性别、年龄、抑郁程度等特点的情况，应相应的制定不同的运动处方。Paolucci等[29]对比中等和高等运动强度对抑郁症患者的影响研究中表明，中等运动强度能够有效降低抑郁程度，降低TNF-α水平，从而改善抑郁症患者骨健康。

对于青少年抑郁症患者来说，可进行多种运动方式如中长跑、球类运动、短跑等运动方式更为适用。运动强度依次递增且他们对骨密度的影响大小也呈依次递增趋势。在确定运动处方的强度负荷时，应在练习者适应的运动强度的基础上适当的加大适于个体的较大负荷。频率应在每周3次以上，运动时间应不少于半小时，不同性别、不同年龄段在实施运动处方时应注意其增进骨健康的有效途径。

青年期为提高骨代谢等骨质问题应以无氧运动和力量性练习为主，运动强度可以80 %最大摄氧量，75 %以上最大吸氧量或主观运动强度14以上，女性则根据自身身体情况进行选择。每周坚持3～5次有氧运动，心率保持在150次/min的运动量可有效调节心理和精神状态，降低抑郁情绪，达到预防骨质疏松的目的。

在中老年时期可采取健身跑、太极拳、球类等运动。长期系统地进行规律性太极拳锻炼对于中老年人来说是一个提高骨强度练习的好方法，可缓解因年龄增长骨强度发生的退行性变化，且已有研究[30-31]表明太极拳能够改善老年抑郁患者程度。长期坚持练习太极拳能稳定体内骨密度含量，降低体内骨矿物质的自然丢失的风险[32]，建议每天1次, 每次约20～30 min。

研究[33]发现，预防骨质疏松的最佳锻炼方法是跳跃运动，能够激发骨质的形成。跳绳能有效增强骨强度，促进骨细胞的代谢并产生良好的情绪情感体验。对于非熟练者速度达到60～80次/min为中等强度，对于有基础的人群来说男性跳绳速度在100～160次/min，女性在60～120次/min为中等强度[34]。严重骨质疏松患者和中老年抑郁症患者应避免此类跳跃运动。此外，抗阻训练被认为是刺激成骨反应和保持骨密度的有效治疗方式[35]，随着国家对体育事业的支持，各小区、街道都设有健身器材，可组织进行已有健身器材的集体锻炼。

4 研究展望

由此可见，抑郁症患者患骨质疏松等骨代谢疾病的风险要比正常人高得多，不仅影响抑郁症患者的精神健康且给抑郁症患者的身体健康造成不利影响。经大量研究和实验证实，运动能够有效地减轻和改善抑郁症带来的一系列骨代谢问题。因此，应大力倡导和鼓励抑郁症患者走出房间、参与到各项运动中去，不仅有利于抑郁程度的改善，还能减轻因抑郁症产生的骨代谢问题，愉悦身心。