独参汤治疗阴竭阳脱脓毒性休克研究进展

王 晨 胡星星

脓毒性休克由脓毒症进展而来，是全世界范围内重症医学领域的难题。脓毒性休克在脓毒症的基础上，还有代谢机能、细胞机能与循环机能障碍表现，虽然接受了充分的液体复苏干预，但依然依赖血管活性药物才可以使平均动脉压(MAP)不低于65 mm Hg(1 mm Hg≈0.133 kPa)，并且动脉血乳酸水平>2 mmol/L，病死率相当高[1]。脓毒性休克的致病原因为机体炎症反应失控，其病机为宿主被病原微生物感染后无法正常调控炎症反应，导致若干脏器或系统受损，包括了内分泌、循环、泌尿、凝血、消化、呼吸与神经等[2-4]。

1 现代医学脓毒性休克的认识

1.1 脓毒性休克的病理生理宿主无法正常调控感染反应为脓毒症/脓毒性休克的特征。当病原微生物被免疫系统识别后，就会激活免疫途径，从而激活核因子-κB (Nuclear factor-κB,NF-κB)以及中性粒细胞来触发炎症因子和抗炎介质的释放。促炎因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)等会损伤内皮细胞或者使内皮细胞的糖萼脱落，破坏了内皮细胞屏障的完整性，使得毛细血管通透性增加，引起血管液体外渗，机体的有效循环容量减少。而内皮细胞受损以后，内皮系统调节小动脉的能力也会下降，从而引起血管张力下降，血压不足以维持全身组织器官的灌注。组织缺血缺氧也有可能是因为全身或者局部供血供氧无法满足需求所导致的。线粒体障碍同样可导致细胞发生病理性缺氧：氧气虽然正常供应，然而机体组织器官无法顺利摄氧。炎症因子同时会干扰凝血机能，若出现凝血异常，会有大量血栓栓塞以至纤维蛋白于微血管床内积滞，甚至会导致弥散性血管内凝血(DIC)的发生。

1.2 西医治疗困境在脓毒性休克初始阶段，液体复苏，有效循环容量得以维持的同时，血管活性药物的应用对器官灌注起到了维持作用，在治疗脓毒性休克方面发挥着关键性作用[5]。现今，在治疗脓毒性休克方面，一线药物为去甲肾上腺素(NE)[6]。然而临床中一些患者存在对去甲肾上腺素或其他儿茶酚胺类药物的低反应性表现，而高剂量NE的应用存在诱发部分重度不良作用可能性，诸如组织耗氧量提高、心血管不良事件增多、肺循环阻力提高、肠系膜与肾脏血流量下降[7]。同时NE以体质量为基础的平均剂量与累计剂量愈高，死亡风险愈大[8,9]。目前临床上会经常使用特利加压素联合去甲肾上腺素来维持脓毒性休克患者的器官灌注。相较仅使用NE，与特利加压素结合应用，除了可有效维持灌注压，NE的用量虽有所下降，但未使28 d病死率得到改善，同时腹泻发生率、手指末梢缺血率皆有一定的上升[10]。所以当前亟待处理的问题为：能否弃用儿茶酚胺类药物而改用新的血管活性药物，或降低儿茶酚胺类药物应用剂量。

2 中医对脓毒性休克的认识

在中医学中，没有“脓毒性休克”此名称，但是基于脓毒性休克的临床表现、致病因素与预后等特征，部分中医古籍对病症与治法做出了类似描述，如《黄帝内经》《温病条辨》《伤寒杂病论》等，同时把此病等同于“外感热病”诱发的“厥脱证”[11]。“厥脱证”指的是邪毒内陷，或亡津失血或脏(心)气受损引发的一类正气耗脱、气血逆乱型急危重症。《证治汇补·厥门》提出：“……或外因六淫，内因七情，气血痰食皆能阻遏营运之机，致阴阳二气不得相续，而作厥焉”。故脓毒性休克的基本病因病机为邪毒(以血瘀、痰浊与热毒等为主)内陷，导致津液损耗，正气不足，营血扰动，从而消耗元气，严重时阳气暴脱，最终造成脏腑失调、阴阳离绝的后果[12]。

该病是脓毒症发展病情较重的病理阶段，作为持续进展的疾病，元气耗损, 邪毒内陷一直伴随着该病的全过程。在脓毒性休克早期，邪毒入里，伤津耗气动血，元气耗损，阳气欲脱，患者出现发热、躁扰不卧、四肢厥冷、脉细小而急疾、气息不续、呕而烦满，对应着临床医学上的高热、神志烦躁、肢端湿冷、脉搏细速、呼吸急促、恶心呕吐等；随着脓毒性休克的进展，邪毒内陷，气机郁闭，乃至阳气暴脱，患者出现但欲寐、脉微欲绝、小便不利，对应着临床医学上的嗜睡、脉搏微弱、少尿甚至无尿；晚期邪毒瘀滞于络脉和脏腑，元气耗竭，气血阴阳不顺相接，阴阳格拒、阴阳离决，患者相关器官机能障碍，诸如DIC、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等[12-15]。

基于脓毒性休克的病因病机，治疗方面不但应清热解毒、活血祛瘀，尚需在整个治疗过程中施以益气养阴治法，从而实现扶正固脱目的[16，17]。在证型方面，脓毒性休克存在热伤气阴型、阴竭阳脱型、热盛腑实型与热伤营血型之分，对此依次应行清热益气养阴治法、回阳救逆固脱治法、通腑泄热破结治法与清营凉血活血治法[18]。

3 独参汤的古今研究

3.1 独参汤的出处及应用此方剂源自元代医学古籍《十药神书》，原文为:“丙字号独参汤，止血后，虚弱无动作者，此汤补之”。

人参性稍温，味甘，作用有生津养血、复脉固脱、回阳救逆、大补元气等，在拯危救脱方面发挥关键作用。因此对于各种病因所致的脉微欲绝、阳气暴脱甚至元气耗竭等危重病症，人参可迅速起效。关于其功效，《本草经疏》谓人参为“回阳气于垂绝，去虚邪于俄顷”。目前，独参汤多用于产后大出血、心源性休克、脓毒性休克等危急重症的治疗。张仲景在《伤寒杂病论》中云“固阳以摄阴”，因此对于“阴竭阳脱”型脓毒性休克患者，单用一味人参即可起到回阳救逆的功效。

3.2 独参汤的现代研究通过现代药理学法测定能够发现，独参汤所含主效成分为人参皂苷(Ginsenoside)，涉及类型包括Rg1、Rb1、Rc、Rd 与Re等[19]。此类有效成分可对炎症因子途径施以有效抑制[20]、使心输出量提高[21]、使微循环状态得到改善[22，23]，此满足了现代医学治疗脓毒性休克的要求。

金友谊平等[24]运用独参汤辅助治疗脓毒性休克患者时发现，独参汤可以降低炎症指标、改善组织及器官灌注水平以及提高心输出量。张洁[25]采取西医+独参汤疗法，获得以下结果：独参汤能够缩短脓毒性休克患者血压稳定时间、使复苏期间液体应用量下降、使血管活性药物应用剂量减少。值得一提的是，这2个试验对于人参的剂量和服用方法有些许差异：前者人参剂量是30 g，水浓煎至100 ml，分早晚鼻饲，共7剂。而后者人参剂量是50 g，水浓煎至100 ml，分多次服用，也是7剂。这2个试验所用的人参剂量不同，可能跟人参产地、品质差异有关，也可能是因为脓毒性休克严重程度不一样。但原文献中都没有提到序贯器官衰竭评分(SOFA评分)，而且前者的急性生理与慢性健康评分(APACHE-II评分)是高于后者的。因此2个试验人参剂量和服用方法不同的原因值得进一步深挖。《十药神书》中独参汤的剂量为2两，相当于现代的80 g，浓煎之后可以根据患者的情况分多次小口服用，无须7 d。所以如何将独参汤运用到现代重症患者在ICU期间内的治疗，仍然需要进一步的临床研究来解决。

4 独参汤治疗阴竭阳脱型脓毒性休克的机制

4.1 抗炎人参皂苷Rb1可以抑制感染性休克大鼠细胞表面上Toll样受体4(TLR4)炎症信号转录的诱导，同时促进TLR4与脂多糖(LPS)的相互作用以诱导miRNA调节促炎反应，通过这2个方面来降低TNF-α、IL-6和细胞间黏附分子等炎症细胞因子的生成与分泌[20，25]。

4.2 保护心肌细胞 增加心输出量人参皂苷Rg1对于线粒体膜通透性转换孔(mPTP)的关闭起促进作用，使得线粒体膜电位(MMP)大幅下降，对诸多前细胞因子凋亡的释放施以抑制，使得心肌细胞活力显著提升，改善心肌细胞受损状况，使心肌细胞死亡量下降，由此实现对心肌细胞的有效保护[27]。

对感染性休克大鼠行人参二醇皂苷(PDS)干预时，在保护由大肠杆菌内毒素(LPS)休克所致心肌细胞受损方面有着突出表现，原因在于PDS可使心肌细胞内酶的生成量下降，对心肌细胞膜完整性具保护作用，由此改善损伤状况，正常的机能与结构由此得到保证[21]。

Rb1、Rb2这2类人参皂苷皆可对肾素-血管紧张素系统(RAS)进行抑制，使血流动力学状况得到改善，提升左室内压(LVSP)、左室内压变化速率±(dp/dtmax)，并使左室舒张期末压(LVEDP)下降，同时可提升心肌收缩机能与心脏泵血功能，提高心输出量[27]。

4.3 保护血管内皮细胞 改善微循环血小板微粒体(PMP)上血栓素A2(TXA2)的作用为促进血小板积聚与提升血管收缩机能，而血管内皮细胞上前列环素I2(PGI2)的作用为对血小板积聚进行抑制，同时使血管舒张。PDS对上述2类物质的产生和释放具调控作用，对血栓产生、血小板积聚施以抑制，同时可对血管舒张与收缩给予有效调节，实现保护VEC功能，由此提高血流速度、改善血液流态与微循环[23]。另一方面，人参皂苷可上调MMP水平、下调细胞凋亡基因与蛋白表达水平，由此有效削弱组织因子活化、抑制血小板黏附、阻抑凝血酶产生等，从而避免伤及VEC与血栓产生，如此实现对VEC的有效保护。人参皂苷同时可经由以上抗炎效能，对炎症机制伤及血管内皮下壁行为进行抑制，减少血管内皮细胞损伤[25]。

5 展望与总结

近年来中医在治疗脓毒性休克上取得了巨大的进步，许多经典经方如四逆汤、白虎加人参汤和中药制剂，如参附注射液、血必净、生脉注射液等临床效果十分显著。但是独参汤在用于急危重症领域的脓毒性休克方面仍然存在局限性：①独参汤治疗脓毒性休克的临床试验甚少，离体细胞和动物实验虽然数量尚可，但是对脓毒性休克的作用机制尚不十分明确，所以说独参汤对“阴竭阳脱型”脓毒性休克的疗效仍然需要进一步的临床试验来佐证。②仅有的2项临床试验所使用的人参剂量及服用次数尚不统一。古籍中的独参汤都是浓煎之后缓缓给患者灌服，待患者症状好转后即可停止服用，也就是“中病即止”，独参汤用于住院患者长期治疗的剂量及服用方法没有明确的文献记载，需要当代中医自己探索出一条道路。