补肾中药治疗骨缺损的研究进展

苏睿，梁健，宋泉生，伍亮*

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院仙葫院区骨一科，广西南宁 530023）

0 引言

骨缺损又称骨不连，主要是由创伤、感染、肿瘤等因素引起的骨骼缺失，骨骼超过正常的愈合时间而未愈合者，是骨科的常见病，同时也是世界性难题[1]。随着经济发展，由车祸、高处坠落等导致的高能量损伤、骨肿瘤、骨骼畸形等疾病导致骨缺损的发病率逐年上升，并且该病的治疗周期长，并发症较多，不仅严重影响患者的生活质量，也为患者及社会带来巨大的经济负担和医疗负担[2]。现代医学对于骨缺损的治疗主要是从自体骨移植、同种异体骨重建以及人工骨材料三种方式进行骨重建，关键是促进骨再生，以恢复骨组织的形态、结构与功能[3]，但是都存在不同程度的缺陷，有其局限性。在传统医学“肾主骨”等理论的指导下，补肾中药在促进骨折愈合修复、提高骨缺损的成骨质量、缩短治疗周期方面存在大的潜在价值。

1 中医治疗骨缺损的基本理论

传统医学对于骨缺损并没有相关概念的描述，但根据其症状特点，属于“骨虚”“骨痿”的范畴[4]。中医学的基本理论认为肾与骨关系密切，“肾藏精，精生髓，髓养骨”，“肾在体为骨，主骨生髓”，认为骨骼的正常生长发育与与肾的功能密切相关，肾气固秘充盈，则生髓有力，骨骼坚固；肾气亏虚、肾失濡养，则骨骼脆弱，容易导致骨折的不愈合和延迟愈合[5-6]。现代医学研究认为，骨缺损后病灶区骨细胞网格状结构退行性变化，内分泌功能减弱，而邻近健康骨细胞分泌功能增强，阻断了骨细胞间通讯，导致骨陷窝及骨小管中液体流速及成分发生变化，溶解氧减少，从而引起骨细胞凋亡并释放炎性细胞因子，加速骨细胞凋亡，抑制骨修复[7]。临床研究证实，补肾中药通过多条途径影响骨代谢，促进钙磷等矿物质盐的沉积，抑制成骨细胞凋亡，促进骨形成，达到增加骨密度、改善骨骼的微细结构、缓解疼痛的作用[8]。通过补肾益精生髓，能够促使骨基质钙盐沉积在骨折部位，加快骨生长因子的合成，提高成骨细胞数量，促进骨折快速愈合，并提高骨痂质量[9]。

2 补肾中药

肾为先天之本，主骨生髓，髓充于骨，骨得髓养而坚韧有力。骨的生长发育以及骨折修复愈合均与肾密切相关。若肾气亏虚、肾精不足，则生髓乏源，导致骨折处愈合时间延长甚至不愈。补肾药物就是通过骨折后期肾精亏损的病机，通过补益肾气、益精填髓、补肾壮骨，使筋骨及经脉得到濡养，以促进骨缺损部位骨基质钙盐沉积，促进骨形成，加速骨质生长[10]。现代药理学研究表明，补肾药物可以调节机体内分泌功能，有助于促进转化生长因子β1表达，促使骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化，增强早期血清骨钙素水平，并可提高骨外膜及髓腔骨形态发生蛋白表达，促进骨折处矿物沉积，促进机体对钙的吸收，降低骨的转换率，减少骨量丢失，提高骨密度，促进骨折愈合[11-12]。

2.1 单味中药及其成分的研究

2.1.1 骨碎补

骨碎补具有疗伤止痛、补肾强骨等功效，其内含有黄酮、三萜、酚酸及其苷等多种有效成分，可以抗骨质疏松、促进骨折愈合、促软骨再生等生物活性，治疗骨科疾病疗效显著，是历代临床常用中药[13]。李晋玉等[14]认为，骨碎补总黄酮可以促进β-catenin、LRP5、Runx2等成骨基因的表达，下调GSK-3β的表达，通过激活经典Wnt/β-cateninjingdian 信号通路促进成骨细胞增殖分化。黄敏玲等[15]应用骨碎补总黄酮干预大鼠股骨缺损模型，发现骨碎补总黄酮能激活Notch通路，促进VEGF、CD31、BMP-2的表达，促进成血管-成骨耦联，从而促进骨修复。姜自伟等[16]将骨碎补总黄酮应用于SD大鼠牵张成骨模型中，发现骨碎补总黄酮可以促进牵张区的骨痂形成，提高局部ALP和BMP-2的含量，增加骨密度、骨矿密度以及新骨的生物力学性能。江丽霞等[17]应用骨碎补总黄酮和骨膜细胞共同培养，并将其注入兔桡骨骨不连模型处，发现骨碎补总黄酮可以通过促进骨膜细胞ALP和钙结节的表达，促进骨膜细胞增殖、分化为成骨细胞，达到治愈骨不连的作用。通过以上实验可知，骨碎补总黄酮具有促进成骨细胞增殖分化、增加骨密度、促进骨形成的作用，对骨缺损的治疗具有较好的效果，但目前仍停留于细胞实验和动物实验阶段，期待早期应用于临床

2.1.2 淫羊藿

淫羊藿苷是中药淫羊藿的主要有效成分，包括多糖类、黄酮类等，经现代药理学研究表明，淫羊藿苷具有改善血液循环、调节骨代谢、预防或减缓骨细胞的凋亡、加速骨形成、促进骨折修复等作用[18-19]。韩愈等[20]发现，淫羊藿苷与磷酸钙骨水泥形成的蛋白载体修复，可以提高ALP的表达和修复愈合程度，对骨缺损具有较好的治疗效果。唐俊杰等[21]将含有淫羊藿苷复合支架植入兔胫骨骨缺损处，随着时间的延长，骨缺损处可发现大量的骨小梁、骨细胞和成骨细胞，空白对照组呈现凹陷愈合，但其硬度较正常骨组织低，表明淫羊藿苷具有明显的成骨性和骨缺损修复作用，加速骨折的愈合。钟秀霞等[22]通过实验发现，淫羊藿苷可以诱导骨膜细胞在聚己内酯三维支架中形成细胞支架复合组织工程骨，植入骨缺损处后可以促进成骨细胞的增殖分化、骨痂和骨小梁的生成、骨缺损的连接，可有效修复兔骨缺损。

2.1.3 川续断

川续断性味苦、甘、辛,微温,归肝肾经，具有补肝肾，强筋骨的作用,临床上常用于治疗风湿性关节痛、肌腱损伤、跌倒、骨折等骨伤科疾病[23]。续断总皂苷和续断皂苷Ⅵ是川续断的主要活性成分，现代药理学研究表明，续断总皂苷和续断皂苷Ⅵ具有促进BMSCs、成骨细胞增殖、分化，抑制破骨细胞的活性等作用[24]。毛晴[25]通过动物实验表明,不同浓度的续断总皂苷均能促进成骨细胞增殖，其中20μg/mL的川续断总皂苷为最佳浓度。陈佩佩等[26]应用川续断皂苷Ⅵ干预大鼠正畸牙周组织发现，川续断皂苷Ⅵ可明显推动牙周改建并加速正畸牙移动，这可能是通过影响破骨细胞的活性实现的。此外，低浓度的川续断皂苷Ⅵ可通过上调ALP的表达，进而促进BMSCs的增殖和成骨分化，且对BMSCs细胞无毒性[27]。

3 中药复方

3.1 补肾方

补肾方是基于中医补肾法思想指导下的代表方剂，具有补肾、生髓、坚骨的功效，临床上可以改善骨折愈合、缩短病程。张严等[28]应用补肾方联合骨膜原位成骨治疗肾虚型大鼠股骨骨缺损模型，结果发现补肾方可以增强骨膜原位成骨对骨组织中的TGF-β1、VEGF、BMP-2、Runx-2 mRNA的表达，通过刺激成骨细胞及内皮细胞增殖分化，增强骨组织的成骨分化和血管形成能力，有效促进骨缺损的愈合。

3.2 右归丸

右归丸具有温补肾阳、填精止遗的功效，对肾阳虚证型骨质疏松性骨缺损的治疗具有明显的促进作用。胡中青等[29]应用右归丸干预BMSCs治疗骨质疏松性骨缺损的小鼠模型，与单纯应用右归丸相比，6周后前者的β-Catenin、BMP-2、Runx2/Cbfa1、BGP和E2含量显著升高，ALP和TRAP含量显著降低，苏木精-伊红染色病理组织检测发现骨小梁数目增多、结构变宽，骨小梁的连接和排列形态较后者显著改善，表明右归丸通过激活β-Catenin促进BMSCs成骨分化，从而促进骨质疏松性骨缺损骨愈合。

3.3 补肾壮筋汤

补肾壮筋汤是清代著名医学家钱秀昌所著《伤科补要》里的方剂，具有补益肝肾、强筋壮骨的功效[30]。李宇等[31]将补肾壮筋汤联合盐酸氨基葡萄糖作用于膝软骨缺损的大鼠模型，用药3个月后发现软骨缺损处被填平，关节软骨修复平整、光滑，与周边软骨组织融合为一体，单用盐酸氨基葡萄糖组的股骨髁软骨缺损处仍可见少许凹陷，缺损表面不平整，修复程度较中西药联合欠佳，而模型组的软骨表面凹凸不平，表明补肾壮筋汤可以增强盐酸氨基葡萄糖对大鼠膝软骨缺损的修复作用，疗效优于单用盐酸氨基葡萄糖[31]。

3.4 金匮肾气丸

肾气丸出自东汉著名医学家张仲景的《金匮要略》，具有补益肝肾等功效，原文中肾气丸的药物用量为干地黄八两，桂枝、附子各一两，薯蓣(山药)、山茱萸各四两，泽泻、茯苓、牡丹皮各三两。汪珏等[32]对124例行经皮椎体后凸成形术的骨质疏松性椎体压缩骨折患者连续口服金匮肾气丸4周后发现，与对照组相比，金匮肾气丸可明显增加患 者的骨密度，改善椎体结构，提高患者生活质量。

张倩等[33]选取40只9月龄去卵巢大鼠复制PMOP模型，应用金匮肾气丸浓缩液连续灌胃3个月后发现，金匮肾气丸通过影响大鼠血清中ALP、IL-6及OPG的表达，从而抑制破骨细胞活性，促进骨形成，增加模型大鼠的骨密度。

4 总结与展望

骨缺损是骨科临床的常见病，同时也是骨科医生面临的难题。目前临床上治疗骨缺损主要是通过骨移植手术，常见的骨移植材料主要是自体骨、同种异体骨、异种骨、人工骨移植四大类，但均存在不同程度的不良反应，如自体骨移植会增加患者的创伤，并且由于自体骨供应有限，无法适用于大面积的骨缺损，而同种异体骨会引起免疫排斥反应，为术后的恢复带来不便。

中医药文化源远流长，传统医学虽然无骨缺损的具体病名，但是根据其临床症状辩证属于“骨虚”“骨痿”的范畴。在中医“肾主骨生髓”理论的指导下，通过运用补肾法达到促进骨骼生长、促进骨折愈合的目的。但目前，对于补肾中药治疗骨缺损的研究大部分处于实验阶段，尚未大范围应用于临床，因此大多数临床医师治疗骨缺损仍是通过传统的手术方法，进一步限制了中医药对于骨缺损的治疗。笔者通过总结上述相关学者的经验，为研究中医药治疗骨缺损的相关学者提供参考依据，以期促进中医药治疗骨缺损的进程。