骨髓增生异常综合征伴意义未明单克隆免疫球蛋白血症1例

许燕燕 杨翌翔

1上海市松江区中心医院病理科，上海 201600；2上海市松江区中心医院检验科，上海 201600

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，以血细胞减少、一系或多系一个或多个髓系细胞异常增生、造血功能低下、重现性遗传异常和发展为急性髓系白血病（AML）的风险增加为特征［1-2］。意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）是常见的恶化前浆细胞病，50 岁以上的患者大约有4%可检测出这种疾病［3］。本文报道1例MDS伴MGUS。

病例概况

患者，男，70 岁，因体检发现血象异常，于 2019 年 12 月在上海市松江区中心医院血液科就诊。

体格检查：体温 37 ℃，脉搏 98 次/min，呼吸20 次/min，血压130/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，呼吸平稳，轻度贫血貌，余未见异常。

体检血常规（2017 年8 月）：白细胞计数5.20×109/L（正常），红细胞计数4.80×1012/L（正常），血红蛋白140 g/L（正常），血小板计数202×109/L（正常）。

体检血常规（2018 年8 月）：白细胞计数3.33×109/L（降低），红细胞计数4.19×1012/L（正常），血红蛋白109 g/L（降低），血小板计数116×109/L（正常）。

体检血常规（2019 年8 月）：白细胞计数2.79×109/L（降低），红细胞计数3.54×1012/L（降低），血红蛋白79 g/L（降低），血小板计数66×109/L（降低）。

入院主要化验报告（2019 年12 月）：白细胞计数2.93×109/L（降低），红细胞计数 3.26×1012/L（降低），血红蛋白71 g/L（降低），血小板计数50×109/L（降低），平均红细胞容积72.7 fl（降低），平均红细胞血红蛋白含量21.8 pg（降低），平均红细胞血红蛋白浓度300 g/L（降低），C-反应蛋白49.56 mg/L（升高），总蛋白 60.76 g/L（降低），清蛋白32.29 g/L（降低），血清尿素12.4 mmol/L（升高），肌酐118.87µmol/L（升高），肾小球滤过率（GFR）CKD-EPI 53.44（降低），GFR MDRD Scr（血肌酐）52.64（降低），尿酸445.48µmol/L（升高），钾3.04 mmol/L（降低），钠138.8 mmol/L（降低），氯95.72 mmol/L（降低），钙2.02 mmol/L（降低），无机磷0.95 mmol/L（正常）；免疫球蛋白A（IgA）11.3 g/L（升高），IgG 11.5 g/L（正常），IgM 0.29 g/L（降低），补体C3 0.86 g/L（降低），补体C4 0.2 g/L（正常）；尿隐血++，尿蛋白阴性，尿红细胞 196/µl（升高），尿液 α1 微球蛋白 28.6 mg/L（升高），尿液β2微球蛋白21.8 mg/L（升高），尿白蛋白32.8 mg/L（升高），尿总蛋白浓度287.5 mg/L（升高），24 h 尿总蛋白431.25 mg/24 h（升高）；乙肝二对半阴性，丙肝抗体阴性，抗核抗体（ANA）、可提取性核抗原（ENA）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）均阴性。

胸部、腹部CT（2019年12月）：慢性支气管病变；纵隔内多发淋巴结影显示；主动脉、冠状动脉硬化；胆囊结石；双肾多发囊性灶。

腹部超声（2019 年12 月）：血吸虫肝病；胆囊结石、胆囊息肉；双肾弥漫性病变、双肾多发囊肿、左肾结石；前列腺增生伴回声不均［请结合前列腺特异性抗原（PSA）检查］、前列腺钙化灶、前列腺囊肿。

骨髓细胞形态学（2019 年12 月）：骨髓增生显著活跃。粒系增生明显活跃，幼粒细胞可见核浆发育不平衡，颗粒减少或缺如，部分细胞胞浆内可见空泡，偶见双核粒等。红系增生活跃，以中晚幼红为主。成熟红细胞形态、大小不一（+）。铁染色：外铁（++）内铁（-）52%（+）48%巨系增生活跃，血小板散在少见，偶见巨大血小板、畸形血小板。髓片中原始细胞占6%。外周血原始细胞占1%，幼粒细胞、幼红细胞偶见。骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多1 型（MDS-EB-1）可能之骨髓象。

骨髓流式细胞免疫分型（2019 年12 月）：在CD45/SSC点图上设门分析，粒细胞约占有核细胞的69.7%，其在CD15-CD11b、CD13-CD11b、CD16-CD13 点图上表现为分化异常。髓系原始细胞约占有核细胞的6.3%，表达CD34、CD117、CD13、CD33、CD38、HLA-DR，部 分 表 达 CD4 和MPO，不排除MDS 可能。另见 CD38+、CD138+、cKappa+、CD19-、CD27-、CD28-、CD56+的细胞约占有核细胞的1.3%，考虑为异常的单克隆浆细胞。

骨髓细胞染色体检查（2019年12月）：46，XY［20］。

血清蛋白电泳（2019 年12 月）：发现明显M 蛋白，建议结合血清免疫固定电泳结果分析，M蛋白占3.78%。

血清免疫固定电泳（2019 年12 月）：IgA κ 泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白为IgA-κ型。

该患者入院后的临床诊断如下：MDS-EB-1，MGUS，高尿酸血症，慢性肾脏病3期。2020年8月复查骨穿。骨髓细胞形态学提示髓片中原始细胞占15.5%，偶见Auer 小体，MDS-EB-2 可能之骨髓象。骨髓流式细胞免疫分型提示：CD117+的原始/幼稚细胞占有核细胞总数的18%，另见1.7%单克隆浆细胞。患者因医治无效于2020年9月死亡。

病例分析

该患者因体检发现三系减低就诊于血液科，经骨穿后行骨髓细胞形态学检查发现该患者粒系可见病态造血，骨髓中原始细胞占6%，外周血原始细胞占1%，形态学上符合MDS-EB-1 的诊断。但骨髓流式细胞免疫分型发现，除了6.9%的髓系原始细胞外，另有1.3%的异常单克隆浆细胞，这些单克隆浆细胞的发现则提示该患者可能患有浆细胞疾病。结合患者IgA 升高的情况，进一步行血、尿蛋白电泳与血清免疫固定电泳，提示患者血清中存在IgA-κ 型的单克隆免疫球蛋白。较低比例的单克隆浆细胞与M 蛋白的检出，应考虑患者存在MGUS 的可能。本例考虑为非IgM 型MGUS，它的诊断标准如下：1.血清中存在浓度小于30 g/L的IgG，IgA 或（很少）IgD M 蛋白；2.克隆骨髓浆细胞＜10%；3.没有因浆细胞增生性疾病引起的内脏器官损害，如高钙血症、肾功能不全、贫血和溶骨性病变（CRAB）。根据检查结果来看，诊断标准的1和2已满足。患者每年定期参加体检，2017 年血常规未见异常，2018 年体检出现白细胞减低和轻度贫血，但未引起重视，2019 年8 月再次体检发现全血细胞减少，后入院诊断发现MDS-EB-1，至2020 年8 月时已进展为MDS-EB-2，因此考虑贫血是因MDS不断进展引起。肾功能不全可能因高尿酸血症而导致，高钙血症和溶骨性病变均未出现，因此诊断标准3 也能够满足。综上所述，该病例MDS伴MGUS的诊断基本成立。

讨 论

MGUS 主要分为 IgM 型、非 IgM 型和 轻 链 型。IgM 型MGUS 可能发展成淋巴样恶性肿瘤，特别是华氏巨球蛋白血症（WM），但也很少发展为其他非霍奇金淋巴瘤，如慢性淋巴细胞白血病［4］。非IgM 型MGUS 来源于可能进展为多发性骨髓瘤（MM）的成熟浆细胞［5-6］。在大多数情况下，MGUS 的临床病程较为平稳，没有M 蛋白增加或其他进展的迹象。本病例为IgA型MGUS，文献指出，与IgG型或轻链型MGUS 患者相比，IgA 型MGUS 患者发展为恶性疾病的风险更高［7］。在临床上，MGUS病例因其“无症状”的特点很难被识别出来，往往在其他疾病诊断过程中意外发现。

MDS 伴MGUS 的病例相对少见，国内、外学者曾有报道［8-12］。Yoshida 等［8］在 2000 年 1 月至 2013 年 12 月间共发现了14 例MDS 伴单克隆性免疫球蛋白病，其中有12 例为MDS 伴MGUS，2 例为MDS 伴冒烟型骨髓瘤（SMM），研究显示，MDS 伴发MGUS 的比率显著高于对照组（由132 例再生障碍性贫血和继发性贫血患者组成）伴发MGUS 的比率，这提示MDS 和MGUS 之间的关联可能不是单纯的偶然发现，并推测MGUS可能在某些MDS病例有临床表现之前就已经发生。Roeker 等［13］通过一项针对17 315 例的人群研究发现，与对照组（由16 710 例单克隆蛋白呈阴性的受试者组成）相比，MGUS 患者患 MDS 的风险增加了 2.4 倍，低于Mailankody等［14］的研究结论（8.01倍）。

需要指出的是，本病例出现的肾功能不全很可能与患者未能长期有效控制高尿酸血症有关，但由于未行结石分析和肾脏活检，未能明确慢性肾脏病的病因。肾脏是常见的单克隆免疫球蛋白受累器官［15］，有文献指出，MGUS 产生的轻链可能聚集在肾脏和心脏等器官中，并对其造成损害［16］。当单克隆免疫球蛋白与肾损害同时出现时，有必要排除另一种疾病：具有肾脏意义的单克隆球蛋白病（MGRS）。MGRS的概念于2012年首次提出［17］，是一组以单克隆免疫球蛋白在肾脏中沉积为特征的疾病，这个概念的提出解决了MGUS 合并肾损害的诊治问题，是血液科、肾内科和病理科学界的一大进步［18］。与MGUS 的良性病程不同，MGRS 的病程呈进展性，可出现肾功能衰竭、死亡等不良结局［19］。Steiner 等［20］针对 2 935 例被诊断为 MGUS 的病例研究后发现，其中有44 例应诊断为MGRS，MGRS 病例进展为MM 的可能性更高。若本病例的肾损伤与单克隆免疫球蛋白沉积有关，那该病例的诊断将会变成MDS伴MGRS。