生长激素治疗对生长激素缺乏患儿糖脂、骨代谢影响的研究进展

李广欣，张梅

（1.济宁医学院，山东 济宁 272029；2.济宁医学院附属医院内分泌科，山东 济宁 272029）

0 引言

身材矮小是生长激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）最突出的临床表现，也是就诊的主要原因[1]。身材矮小不仅会造成身体上的差异，也会造成心灵创伤，如性格内向、情绪不稳定，以及学习社交障碍，甚至出现抑郁和自闭现象[2]。因此，恢复儿童的最终身高对于改善身材矮小所导致的身心问题及促进其健康成长至关重要。目前，可以实现这一目标的治疗方法主要是外源性重组人生长激素替代疗法[3]。然而，生长激素（growth hormone，GH）替代治疗不仅可以增加GHD患者的身高，对体内代谢也会产生一定影响。成人GHD缺乏应用GH治疗后对代谢的有益影响已被证实[4]，而此结论是否适用于儿童尚不确定，因此，本文就这一方面的研究进展做一探讨。

1 GH治疗对GHD儿童葡萄糖代谢的影响

生长激素通过肝脏、脂肪组织和肌肉三个对胰岛素敏感的器官调节葡萄糖代谢。GH治疗既可以通过激活葡萄糖-脂肪酸循环来增加未酯化脂肪酸，抑制周围组织中葡萄糖的氧化，又能降低肝组织对胰岛素的敏感性，造成胰岛素抵抗，最终升高血糖[5]。意大利一项对GHD儿童随访3年的数据发现，这些儿童经GH治疗1年后，糖化血红蛋白显著升高(P=0.0042)，OGTT试验中胰岛素水平显著升高(0minP＜0.0001，60minP=0.0018，120minP=0.0003)，胰岛素抵抗发生率明显升高(P＜0.05)。但这些改变是暂时的，在之后2年的随访中糖代谢指标没有进一步改变[6]。另有一项对118例GHD患儿长期应用GH治疗的研究表明，在开始GH治疗时，空腹和口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）期间胰岛素浓度均显著增加，同时空腹血糖也显著增加，但OGTT试验期间血糖浓度不变，在后续随访期间，发现糖化血红蛋白与基准值相比没有显著变化，且在正常范围内，即使在GH治疗前空腹血糖或糖耐量受损的患者中也是如此，并且GH治疗期间发现的所有糖代谢异常指标在饮食干预后是可逆的，不会导致糖尿病[7]。文中还指出，GH对碳水化合物代谢的影响主要通过对胰岛素敏感性的直接负向作用和胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)的间接正向作用，GH治疗第1年IGF-1变化与GH治疗第1、2、3年后的糖代谢参数之间均有显著相关性。并且，在治疗的第一年，IGF-1的升高可以作为GH治疗期间高危患者糖稳态受损的预测因素[7]。

然而，目前就矮小儿童GH治疗对糖代谢影响的研究结果不一致，一些研究发现GH治疗不会导致糖代谢指标的变化：Cencen Wang等[8]对17名GHD患儿皮下注射聚乙二醇-重组人生长激素，治疗后每3个月检测一次患儿的糖代谢指标，发现治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素与治疗前比较差异无统计学意义；与此一致的还有，中国76例基于不同体重指数分组的GHD儿童经GH治疗1年后，空腹血糖和空腹胰岛素较治疗前无改变[9]。造成结果不一致的原因可能是糖代谢可以用不同的标记物来评估，如上面所述的空腹血糖、空腹胰岛素、OGTT试验等，目前评估胰岛素敏感性的金标准是高胰岛素血糖钳夹技术[10]，然而，钳夹是一种有创且昂贵的手术，很难在临床上常规应用，特别是在儿童中。因此，通过钳夹获得的胰岛素敏感性的可靠数据非常稀少。而作为胰岛素敏感性的血浆标记物：脂肪因子，如脂联素和抵抗素，已应用于临床。为了评估两者的准确性，Alessandro Ciresi等[11]对23例GHD儿童进行1年GH治疗，将钳夹衍生指数与最常用的胰岛素敏感性标记物脂联素和抵抗素水平进行了比较，研究发现胰岛素敏感性和脂联素、抵抗素水平的变化之间缺乏相关性，也就是说，通过循环标志物进行胰岛素敏感性评估是局限的。临床工作中，OGTT试验是评估糖代谢指标应用最广泛的，且空腹和120分钟的血清胰岛素浓度被用作胰岛素抵抗的标志。糖化血红蛋白主要用于糖尿病患者的长期血糖控制，代表空腹和餐后血糖状态，是糖尿病长期并发症的重要预测因子，在儿童糖尿病中不推荐使用[7]，此外，被评估人群的异质性、不同剂量的GH以及不同的随访时间也会导致结果不同。因此，现在的结论是，GH治疗可能会对短暂的增加GHD患儿胰岛素抵抗、糖代谢异常，但未增加将来患糖尿病的风险[10]，且长期GH治疗是安全有效的[12]，在使用中需关注葡萄糖代谢，尤其是存在糖尿病危险因素的儿童，至少每年进行一次OGTT试验，这对评估血糖和胰岛素水平是非常必要的[10]。

2 GH治疗对GHD儿童脂代谢的影响

GH既可以诱导肝细胞和心肌细胞产生GH介质，也可以直接激活靶细胞产生生理降脂作用。GH通过激活胰岛素敏感型脂肪酶，促进脂肪分解，增加未酯化脂肪酸和甘油三酯，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，尤其是可降低四肢的脂肪含量[8]。成人GHD患者通常会因为脂代谢异常而出现动脉硬化指数增加，导致心血管事件的发生[13]。然而，有研究指出，动脉粥样硬化是一种多因素疾病，其根源在于儿童时期。低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平被认为是大动脉内膜中层厚度的预测因子，在儿童阶段，内皮已经被激活，因此儿童时期脂代谢紊乱是动脉粥样硬化的早期易感因素[14]。相似的结论还包括：青春期的非高密度脂蛋白胆固醇水平与成年后冠状动脉钙化的存在有很强的相关性[15]。因此更多关注儿童时期脂代谢状况十分必要。对于GHD，无论是儿童还是成人，合理的GH治疗均可改善脂代谢紊乱，降低动脉硬化指数，降低死亡率和心血管疾病风险，提高患者的生活质量[4,16]。

西班牙通过一项对36例GHD儿童为期6个月前瞻性随访研究发现，经GH治疗6个月后，胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白B、总胆固醇(cholesterol total，TC)/高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和瘦素水平均下降，而脂联素水平及体重指数没有明显变化，这说明GH治疗在降低血脂水平的同时也会影响某些脂肪因子，如瘦素水平[17]。日本通过对48例GHD的矮小儿童进行三年的随访发现，GH治疗降低了患儿的血清总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和LDL-C水平[18]。张蔷等[19]对60例GHD儿童的对照研究发现，6个月后经GH治疗组甘油三酯(glycerin trilaurate，TG)、TC、LDL-C显著降低，但HDL-C无显著变化。Mingchen等人基于不同GH剂量治疗60例GHD儿童发现，12个月后，GHD患儿TC、TG、LDL-C及大动脉内膜中层厚度显著降低，HDL-C显著升高，且大剂量组变化更明显。重组人生长激素作用于肝脏，通过加强LDL-C受体表达，加快肝脏摄取LDL-C速度，使LDL-C合成减少，达到降脂目的[20]。因此，GH治疗可以改善血脂水平，降低颈动脉内膜厚度，对心血管系统具有保护作用[14]。此外，有研究发现，GH治疗除了降低血脂水平外还可以减少腹部肥胖，改善胰岛素抵抗。中国将43例肥胖伴相对GHD的儿童分为GH治疗组和未治疗组进行分析，6个月后，治疗组体重指数标准差评分较对照组显著降低且GH治疗降低了LDL-C、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸氨基转移酶水平，提高了HDL-C水平。这说明，GH替代治疗可以改善肥胖者的身体成分，特别是在减少内脏脂肪方面，效果更为显著[21]。此外，刘瑛等[9]基于不同体重指数对76例GHD儿童进行1年GH治疗，发现超重组和肥胖组体重指数较治疗前下降，更加证实这一结论。

3 GH治疗对GHD儿童骨代谢的影响

GH/IGF-轴是骨稳态的关键调节因子，是实现正常的纵向骨生长和骨量的中心。GH和IGF-1以内分泌、旁分泌或自分泌的方式调节成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的功能，从而维持正常的皮质和松质骨特性[22]。已有研究证实，儿童期发病的成人GHD患者的总、皮质、小梁的体积骨密度、皮质面积、皮质厚度、小梁厚度以及胫骨和桡骨的骨小梁体积分数均显著降低[23]。GH替代治疗不仅在儿童时期可促进线性生长和健康发育，在成年后对正常的身体功能起着至关重要的作用，包括维持骨强度、肌肉体积等。GH治疗后可增加皮质面积、皮质周长和皮质厚度促进骨皮质的形成以及减少松质骨的面积加快皮质化，来保持长骨的力学稳定性，增强抗折能力[24]。GH介导的骨形成和骨质量的改变主要是由GH对肌肉的合成代谢作用引起的。根据肌肉-骨骼单位的假设，骨骼力量通过增加骨骼上的负荷来增加肌肉质量和力量[25]。因此，使用GH替代治疗对骨密度和骨结构均有有益影响。

国内的研究已经证实GH替代治疗既可以提高腰椎、髋部骨密度的水平又能够加快体内骨转换速度，从而促进骨细胞不断增殖[26-29]。国外的研究也得出相似的结论：Hongbo Yang等[24]对9名儿童期起病的成人生长激素缺乏症患者进行为期24周的GH替代治疗，发现GH治疗显著改善了胫骨远端的体积骨密度和骨微结构，并伴随着骨吸收生物标志物的增加。为了评估GH替代治疗对骨密度和骨微结构的长期影响，Peter VAŇUGA等[30]进行了一项长达10年的随访研究，指出GH替代治疗除了对骨密度有积极影响外，还能降低了GHD患者的骨折风险。然而，目前关于GH替代治疗对儿童期起病的成人生长激素缺乏骨代谢的影响研究结果不一致，因为有研究发现，严重GHD青少年在停用GH治疗6个月后骨结构和密度稳定。文中指出GH对骨骼的有害影响往往发生在较长的时间之后，即使在没有GH治疗的情况下，骨质量在短期内不会下降[25]。所以，在未来仍需要大规模的研究探讨GH替代治疗对骨代谢的短期及长远影响。

综上所述，目前的大部分研究认为GH替代治疗可以改善GHD所导致的糖脂及骨代谢异常，只有少数研究发现GH治疗对GHD所导致的代谢异常影响不大。因此，在未来，仍需要更大规模、更长时间的随访研究以确定GH替代治疗对GHD患儿的远期影响。