白细胞介素基因多态性与胃癌的相关性研究进展

聂 甜， 冉子涵， 金 磊

（上海健康医学院医学技术学院，上海 201318）

目前，我国胃癌患者死亡率总体呈上升趋势，胃癌的发生与环境因素和生活方式有关，如饮酒、吸烟、幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染等[1]。胃癌早期症状缺乏特异性，易漏诊、误诊，因此早发现、早诊断、早治疗是降低胃癌患者死亡率、改善预后的重要方法。细胞因子的本质是具有多种生物活性的小分子蛋白质，与相应的受体结合后，可调节细胞及机体的免疫反应。炎性细胞因子与肿瘤的关系是肿瘤免疫学研究的重要内容 ，特别是在胃癌中，炎症和肿瘤免疫逃逸与胃癌的发生、进展以及预后密切相关[2]。白细胞介素（interleukin，IL）是人体中常见的一种炎症细胞因子类型，以旁分泌及自分泌的方式驱动肿瘤细胞的转移、浸润、生长及血管生成等多种生物学进程；部分IL在胃癌患者血清和癌组织中呈高表达，且与预后相关，可以作为胃癌进展及预后的参考指标[3]。目前，炎症通路相关基因多态性与肿瘤的关系的研究已成为热点[4]。人体对有毒有害物质的易感性与耐受性、对疾病的易感性及临床表现的多样性、对药物治疗的敏感性等，在很大程度上可以用人类的基因多态性进行阐述[5]。孙瑞营等[6]的研究结果显示，IL-4和IL-6基因多态性与胃癌发生、发展密切相关； IL-17和IL-22基因多态性与胃癌的发病风险与易感性有关。因此，理论上可以通过对IL基因多态性的研究，寻找胃癌相关的诊治靶点。为此，本文拟对IL-4、IL-6、IL-17和IL-22的基因多态性与胃癌的相关性进行综述。

1 IL-4基因多态性与胃癌的关系

IL-4作为典型的多效性辅助性T细胞（T helper cell，Th）2细胞因子，是评估Th1/Th2平衡和细胞凋亡潜能的关键介质，参与了促进B细胞活化、增殖以及诱导T细胞向Th2亚群分化，可通过下调Th1细胞因子的表达和削弱肿瘤微环境中的CD8+T细胞免疫应答来干扰抗肿瘤免疫反应[7-8]。人IL-4基因定位于5号染色体长臂（5q31-33），IL-4基因的变异可能直接或间接地改变IL-4基因启动子活性和白细胞介素4受体（interleukin-4 receptor，IL-4R）蛋白构象，从而影响IL-4信号转导[9]。有研究结果显示，IL-4作为B细胞刺激因子，通过关键的抗肿瘤免疫反应通路——mTOR通路调节T细胞分化，IL-4基因多态性与疾病稳定和肿瘤生长速率改变 有关[10]。

吴少锋[11]通过检测300例胃癌患者与300例健康对照者IL-4各位点的基因型，并分析基因型频率差异，发现胃癌组与对照组之间IL-4 rs2243267位点的GC和GG基因型频率差异有统计学意义（P＜0.05），IL-4 rs2243267 GC和GG基因型频率升高与胃癌发生风险增加相关，且这种相关性在显性、隐性及加性遗传模型下都成立。但该研究存在地区、民族和样本量方面的局限性，因此结果还需大样本量研究进一步 验证。

转录的早期步骤是启动子与目标基因的结合，影响启动子与转录基因结合的因素可影响该基因最终的活化或转录活性。IL-4 rs2070874位于IL-4基因启动子与转录基因结合的部位，该位点发生突变时，会影响IL-4活性，进而影响细胞增殖、凋亡及机体炎症反应。郭欣等[12]探讨了河北省汉族成年人群中IL-4 rs2070874基因型频率与HP感染、胃癌临床易感性的关系，结果显示，胃癌组IL-4 rs2070874 TC基因型频率高于HP感染组和HP未感染组（P＜0.05），提示IL-4 rs2070874基因多态性与胃癌易感性有关。有Meta分析结果显示，IL-4 rs2243250基因多态性会增加胃癌的发病风险。IL-4基因rs2243250位点（IL-4启动子的-590位）的C被T取代时，会增加IL-4表达，从而促进胃癌的发生[13]。由于研究对象本身的遗传背景不同、不同人种样本量的差异，以及不同胃癌病理类型的影响，该学者的研究结论仅在白色人种中成立[13]。因此，在必要情况下，后续研究可以增大样本量，并且纳入不同种族人群进行IL-4基因rs2243250位点的功能学研究。

2 IL-6基因多态性与胃癌的关系

促炎细胞因子可能会促进肿瘤细胞的一系列生物学过程，而慢性炎症或能以遗传控制方式导致癌症的发生、发展。IL-6是典型的炎症细胞因子，在不同的组织中，IL-6表现为不同的磷酸化，从而发挥不同的生物学功能。IL-6同时也是一种免疫反应激素，可以刺激参与免疫反应的细胞的增殖和分化，并增强其功能。炎症与肿瘤之间存在内在联系，而IL-6是一个衔接炎症与肿瘤的核心因子，在多种方面参与了胃癌的进展，在炎症、肿瘤等的形成过程中发挥着不可替代的作用，其水平在一定程度上可鉴别胃溃疡与胃癌，具有较高的临床价值[14-15]。

IL-6基因与包括乳腺癌、口腔癌、胃肠道癌、前列腺癌、结直肠癌在内的总体发病风险显著相关[16]。FISHMAN等[17]的研究结果显示，IL-6基因启动子-174位点的多态性与IL-6基因转录有关，IL-6转录起始位点上游的第174个碱基启动子区域的C/G转变导致IL-6 174-C/G多态位点的产生，通过影响IL-6 DNA的转录、翻译，进而影响血清中炎症因子的水平，致使多种恶性肿瘤的易感性增强。有Meta分析结果显示，在亚洲人群中，IL-6-174 C/G基因多态性与胃癌的易感性存在正向关联[18]。王昆龄等[19]的研究结果显示，携带IL-6-174 CC基因型和C等位基因型的个体胃癌发病风险显著增高，提示IL-6-174 CC基因型为风险基因型，C等位基因是胃癌风险基因。HE等[20]发现，IL-6和IL-6R基因多态性与胃癌发病风险密切相关，在携带IL-6 rs1800796 G等位基因（GG/CG）且年龄＞64岁的女性人群中，HP感染个体胃癌发病风险显著升高。总之，IL-6基因多态性及其相关指标可以为胃癌遗传学研究提供一定的参考。

3 IL-17基因多态性与胃癌的关系

Th17细胞是一种不同于Th1和Th2细胞的新型第3类效应性CD4+T细胞亚群，IL-17属于前炎症因子家族，由Th17细胞分泌，作为一种炎症介质，通过与相应受体的结合及相互作用，激活两面神激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）通路等一系列信号通路，介导机体炎症反应和自身免疫性疾病的发生、发展，与肿瘤的发展也密切相关[21-22]。上皮内Th17细胞产生CC趋化因子配体（CC-motif chemokine ligand，CCL）5和CCL20，促进CC趋化因子受体（CC-chemokine receptor，CCR）5+、CCR6+、CD8+细胞毒性T细胞定位于肿瘤组织，阻止肿瘤细胞凋亡、抑制抗肿瘤反应，同时，肿瘤基质产生的IL-17可以促进肿瘤细胞的增殖、存活以及肿瘤血管生成[23-24]。

侯晶晶[25]的研究结果显示，Th17和Th17细胞相关炎症因子（IL-17、IL-21、IL-23和转化生长因子β1）水平与胃癌病情进展呈正相关，因此可将Th17细胞相关因子水平作为判断疾病进展的指标。有研究结果显示，与正常胃组织和癌旁组织相比，胃癌组织中IL-17、核因子κB蛋白质65（nuclear factor kappa-B protein 65，NF-κB p65）、磷酸化核因子κB蛋白质65（phosphorylated nuclear factor kappa-B protein 65，pNF-κB p65）、核因子κB抑制蛋白激酶β（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase-beta，IKK-β）和IL-6表达增加（P＜0.05），IL-17可能通过核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB）信号通路刺激IL-6参与胃癌的免疫调控，促进胃癌的发生、发展，这为胃癌发病机制研究提供了新的思路[26]。IL-17能够在多种肿瘤细胞及炎症细胞中经不同的信号通路，如STAT3信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路等[27]来发挥作用，可通过促使机体内成纤维细胞及内皮细胞生成血管来促进肿瘤的发展[22]。

有研究发现，IL-17A在胃癌中过度表达，位于IL-17A基因启动子区的rs2275913位点多态性是关键因素[28]。在汉族人群中，IL-17A基因rs2275913位点AA基因型的个体胃癌发病风险显著升高[29]。殷珍珍等[30]的研究结果显示，胃癌组IL-17A rs2275913 AA基因型分布频率（19.4%）显著高于对照组（8.3%）（P＜0.05），AA基因型与胃癌易感性增加密切相关（比值比值为2.891）。有病例对照研究结果显示，年龄＞64岁者胃癌的发生风险与IL-17A rs3748067 T等位基因相关[31]。有Meta分析结果显示，IL-17A rs2275913和IL-17F rs763780位点多态性在等位基因模型、显性模型、隐性模型和共显性模型上的总体影响均有显著差异（P＜0.05），提示IL-17基因多态性与胃癌易感性显著相关[32-33]。在亚洲人群中，IL-17A-197G/A可增加包括胃癌在内的多种类型恶性肿瘤的患病风险[34]。

总之，IL-17基因多态性可能与胃癌的发生、发展密切相关，全面了解IL-17在胃癌组织表达增高及其促进胃癌进展的可能机制，可为寻找胃癌的免疫治疗新靶点提供理论依据和 参考。

4 IL-22基因多态性与胃癌的关系

IL-22属于IL-10家族，也被称为IL-10相关T细胞衍生的可诱导因子。IL-22主要通过与IL-22受体结合，启动一系列下游信号通路，如JAK/STAT通路、MAPK通路，并通过与细胞表面受体的结合，促进细胞内STAT3的激活，从而促进肿瘤的发展，因此IL-22有作为消化系统恶性肿瘤诊断及治疗新靶点的潜力[35]。

在人类基因组计划中，IL-22基因的许多单核苷酸多态性位点被发现与胃癌风险相关[36]。LIAO等[37]的研究结果显示，IL-22基因多态性（rs1179246位点的C等位基因、rs2227485位点的C等位基因、rs4913428位点的A等位基因、rs1026788位点的A等位基因和rs7314777位点的T等位基因）与胃黏膜相关组织淋巴瘤易感性有关，揭示了IL-22与胃癌在基因水平上的关系。QIN等[38]采用聚合酶链反应和DNA测序方法对IL-22基因的位点进行分析，发现rs1179251位点的多态性和胃癌发生风险有关，且与胃癌晚期、淋巴结转移及远隔转移有关。IL-22基因rs1179251位点的CC基因型可增加慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生和结构异常的风险，CC基因型与HP感染有关[39]。IL-22 rs2227481 C＞T基因多态性与中国汉族人群的肝癌、肺癌和胃癌发病风险降低密切相关，IL-22 rs2227481 T等位基因可通过增加转录抑制因子POU2F3的结合亲和力来降低IL-22的表达，从而降低肿瘤易感性[40]。目前仍缺乏关于IL-22基因多态性和胃癌相关性的直接证据，IL-22在胃癌发生、发展过程中的作用机制尚不清楚，还有待进一步研究。

5 总结和展望

胃癌是一种早期诊断较困难的消化道恶性肿瘤。IL是与胃癌发病风险密切相关的常见炎症因子，可通过各种方式影响胃癌的发生、发展。IL基因多态性在胃癌的诊治方面有许多潜在的应用价值。IL-4基因多态性的改变可影响IL-4信号转导，进而通过调节Th1/Th2平衡来干扰抗肿瘤免疫反应。IL-6基因多态性位点可影响IL-6基因的转录、翻译，进而影响血清中炎症因子的水平，增加恶性肿瘤的易感性。IL-17能够在多种肿瘤细胞及炎症细胞中通过不同的信号通路来发挥作用。IL-22基因多态性可降低胃癌的发生风险。目前，关于IL基因多态性与胃癌相关性的研究尚存在诸多不足：一是研究仅限于单个基因和胃癌关系的研究，对于多个基因之间联合作用的探讨略有不足；二是缺乏对IL基因SNP位点的功能研究，且未明确遗传因素在胃癌发病机制中的作用，也无法完全解释胃癌的发病机制；三是缺乏大样本量的研究，病例来源单一，未能完全排除潜在因素的影响。期待更多的研究成果进一步阐明IL基因在胃癌中的调控机制，为胃癌的临床诊治提供新的实验室 证据。