社会应激动物模型的研究进展

叶梦凡，石依蕾，牟秋月，黄浙学，陈森耀，潘永良

(湖州师范学院医学院，浙江省媒介生物学与病原控制重点实验室，浙江 湖州 313000)

0 引言

社会应激是指机体受到社会环境刺激时所引起的应激[1]。在社会生活中，常见的应激包括工作和经济压力、社交孤独感、家庭纠纷和挫折等，有研究表明这些应激都可能会导致抑郁症、焦虑症和精神分裂症等疾病的发生[2]。据报道，中国精神障碍患者的数量已达到1000多万，且呈逐年递增趋势，这给个人、家庭及社会都带来了严重的负担[3]目前一些抗精神疾病药物已应用于临床，但往往存在治愈率低和复发率高的问题，其中一个重要的原因是对这类疾病的发生发展机制缺乏深入研究[4]。动物模型是病因学研究的重要手段。在以往的动物模型研究中，研究者通常使用束缚应激、慢性不可预测应激、足部电击、强迫游泳、食物剥夺等非社会应激方式进行造模[5]，不能很好地模拟人类在生活中面临的社会压力，因此建立一种更接近临床精神疾病患者社会诱因的动物模型具有重要意义。啮齿类动物基因组与人类相似，也会表现出人类在社会应激状态下相似的主要症状，能够较好地模拟人类精神疾病的发生、发展和治疗过程[6]，常被用作研究精神疾病相关机制的动物模型。在众多社会应激模型中，断奶后社会隔离，配偶隔离和社会击败应激模型因其操作简便和依从性好而备受关注。也有研究表明催产素（OT）和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）系统在社会应激导致行为失调中起重要作用[7-8]。故本文探讨这三种社会应激造模方法、所引起的行为改变以及对OT和CRF系统的影响。

1 断奶后社会隔离

断奶后社会隔离是指在断奶后剥夺个体与同伴的社会接触和互动，使之保持与社会隔绝的状态，可导致行为和神经内分泌功能异常[9]。目前关于社会隔离动物模型的研究主要在啮齿动物中进行，造模方法是在断奶后单独饲养0.5-12周，剥夺它与同性同伴之间的身体接触，但保留部分视觉、嗅觉和听觉交流的机会[10-11]。研究结果发现，社会隔离会增加动物的焦虑和抑郁，以及改变社会行为，具体表现为雄性大鼠在高架十字迷宫测试中停留在开放臂的时间以及进入开放臂的次数减少[12]、雄性大鼠在旷场测试中运动活力增加[13]、雄性大鼠在强迫游泳测试中不动时间增加[14]，雄性大鼠在社会交互测试中攻击性增强及伴有轻微的社交退缩症[13]。断奶后隔离还能引起中枢OT和CRF系统的变化。例如，隔离能够增加雌性大鼠下丘脑室旁核（PVN）OT mRNA的表达，降低伏隔核（NAcc）的催产素受体（OTR）的结合能力[15]。虽然尚不清楚OT是否能缓解断奶后隔离引起的焦虑和抑郁，但是以往研究发现OT可以逆转由一些应激（如母婴分离）引起的抑郁等精神疾病[16]，因而有必要对OT在断奶后隔离引起的精神疾病中的作用进行进一步研究。通过多项研究表明，促肾上腺皮质激素释放因子受体2（CRFR2）介导的5-羟色胺系统在啮齿动物对社会隔离的应答中发挥着重要调节作用[17]。研究结果发现，断奶后隔离可引起雄性大鼠中缝背核CRFR2表达增加，而这可能会增加由隔离引起社交焦虑的风险[18]。相反，注射CRFR2拮抗剂到中缝背核，可逆转因断奶后隔离产生的社交焦虑[12,19]。

2 配偶隔离

在人类中，配偶之间的社会支持，可以提高双方的幸福感，有效缓解社会压力带来的不良影响,而配偶的去世或亲密关系的结束常常会带来巨大的悲痛，引起急性精神障碍，严重危害身心健康[20-21]。由于适合研究配偶隔离的动物模型较少，对该问题的成因及其神经生物机制知之甚少。在自然界中，婚配制包括单配制,一雄多雌制，一雌多雄制和混交制[22]。虽然单配制动物种类较少，仅占已知物种的5%，但单配制动物不仅能形成稳定的配偶关系，而且具有类似人类的性格特征，比如双亲会共同抚养后代，家庭成员间能感受到同伴的痛苦而产生安慰行为等，因此为研究人类中配偶关系中断引起的精神疾病及神经机制提供了极好的动物模型[23-25]。关于配偶隔离的研究大多数在单配制的田鼠中进行的。该模型以雌雄同笼饲养1或5天后形成配偶偏好的田鼠，或者以繁殖能力减退或停止的田鼠作为研究对象，将配对田鼠分开单笼饲养3天到4周后[23,26-29]，检测雄性田鼠焦虑和抑郁行为、以及神经化学物质的变化。研究结果发现，配偶隔离会导致雄性草原田鼠产生焦虑样和抑郁样行为，表现为在高架十字迷宫测试中进入开放臂的潜伏期和封闭臂停留时间增加[26]、在明暗箱测试中暗箱的停留时间增加[26]、在强迫游泳和悬尾测试中不动时间增加[26,27,29,30]，在对雄性棕色田鼠研究中也发现了类似的结果[28]。研究发现，配偶隔离引起的行为改变与0T系统有关。在雄性草原田鼠中，隔离会降低PVN中OT mRNA水平以及NAcc中OTR的结合能力[27]。在NAcc中注射OT可有效逆转配偶隔离雄性田鼠的抑郁行为，而在正常的田鼠中注射OTR拮抗剂或者通过shRNA下调OTR表达则可引起抑郁行为[27]。除此之外，配偶隔离引起的行为改变也与促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）系统有关。研究结果发现，配偶隔离后PVN中CRF阳性神经元数量增加[26]和NAcc中CRFR2信号增加[27]，而侧脑室内注射非选择性CRF受体拮抗剂，则可以缓解隔离引起的抑郁行为[30]。进一步研究发现，NAcc中OT神经纤维上会表达CRFR2，激活CRFR2会导致NAcc脑区OT释放减少[27]，这表明配偶隔离引起抑郁行为的增加可能与CRFR2激活及其对NAcc OT系统抑制有关。目前关于配偶隔离模型的研究较少，未来需要更多研究来探讨配偶隔离对行为的影响及其神经生物学机制。

3 社会击败应激

随着社会竞争越来越激烈，人们经受来自各方面的压力也越来越多。对于短期压力，机体可以通过自我调节来维持人体正常状态，但当压力过强或者持续存在时，则会严重影响个体的身心健康[31]。社会击败应激所致的精神障碍能够较好地模拟人类在竞争激烈的社会环境中因社交失败、精神压力过大所致的身心健康问题，在有关社会压力所致机体行为、生理和神经生物学失调研究中具有广泛的应用。目前社会击败应激模型主要采用”居留者-入侵者”模式，选择选择攻击性强的鼠作为居留者作为居留者，入侵者被引入到居留者饲养笼中，每天受到5-10分钟生理击败应激，应激后将鼠放回家笼或者将居留者和入侵者置于带孔的隔板两侧，继续进行24小时的心理应激[32-33]。除此之外，一些研究者依据所研究物种对击败应激的敏感程度，在以上模型基础上对击败时包含的生理和心理成分，以及持续天数等进行了改良, 取得了较好的效果[34]。研究结果发现，社会击败会导致大鼠、小鼠、田鼠等啮齿类动物产生焦虑样和抑郁样行为，表现为在旷场测试中中间区时间减少[35-36]，在高架测试中进入开放臂的次数减少[37,38]，在明暗箱测试中在明箱的时间减少[38]，在悬尾测试和强迫游泳测试中不动时间增加[33,38,39]，在蔗糖偏好测试中蔗糖偏好降低[33,35,37]，在社会回避测试中，在社交目标存在时角落区域时间增加和社会交互区域时间减少[35,37,40]。社会击败能够降低成年雄性棕色田鼠PVN中OTR蛋白的表达水平[41]和雌性棕色田鼠NAcc中OTR mRNA的表达和OT的分泌水平[38,42]，而在NAcc中注射OT能够有效逆转慢性击败对焦虑和抑郁行为的影响[38]。这些结果表明PVN和NAcc的OT系统在社会击败引发行为失调中具有重要的调控作用。研究发现社会击败也会引起中枢神经系统CRF及其受体的改变[43]。例如，社会击败应激可增加雄性应激易感小鼠C57BL/6J前边缘皮层（PL）CRFR1mRNA表达和阳性神经元数量，以及增加基底外侧杏仁核CRFR2阳性神经元数量 ,但降低了PL中CRFR2 mRNA表达和阳性神经元数量[43]。虽然以前研究发现中枢输注CRFR1拮抗剂能缓解CRF引起的焦虑，以及CRFR2基因敲除小鼠容易表现出焦虑样行为[43]，但仍需要有更多研究来证实CRF及其受体与社会击败后行为失调之间的关系。

4 总结

社会应激是诱发焦虑、抑郁和精神分裂等精神疾病的重要危险因素，给个人、家庭和社会带来严重危害。不同于非社会应激性模型，社会应激模型能够较好地模拟人类应激后行为的改变。随着精神疾病动物模型的不断建立和发展，研究者对这些疾病的行为表现和神经生物机制有了更深入地了解，为探究人类中精神疾病的社会成因和预防提供了重要的科学依据，也为这类精神疾病的药物治疗提供新的靶点、思路和方法。