早发性结直肠癌的组织病理学特征研究进展

王俊，金黑鹰

（江苏省第二中医院肛肠中心（南京中医药大学第二附属医院），江苏 南京 210017）

0 引言

大部分结直肠癌患者的发病年龄为50岁以上，中老年人居多。近10年来肠癌早期筛查工作得到进一步落实，中老年人治未病意识增强，其发病率和死亡率得到有效控制，部分地区甚至呈现下降趋势。根据中国年龄段划分，将年龄≤40岁的结直肠癌患者划分为早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer,EOCRC）。EOCRC是区别于迟发型结直肠癌的特殊类型，有独特的分子病理和预后特点，是一种恶性程度较高的疾病，诊断时临床病理分期常常较晚，以低分化，印戒细胞癌，粘液腺癌居多。与老年结直肠癌相比，EOCRC从胚胎学到流行病学、分子病理、诊断及预后等有明显区别[1]，与老年结直肠癌相比，EOCRC在解剖部位、病理类型、组织分化、淋巴结和远处转移等多方面有其自身的发病特点[2]，其相关研究愈来愈受到重视，为EOCRC的诊断和治疗提供新的方法。

1 EOCRC肿瘤发生部位

根据组织来源、血管分支和解剖的区别，可将大肠分为右半结肠和左半结肠。最早是由Bufill[3]提出左右半结直肠癌在临床病理和生存上存在差异，此后，越来越多的研究深入到分子学水平的差异。临床上以结肠脾曲为分界，回盲部起始至横结肠脾曲近端的肿瘤为右半结肠癌，横结肠脾曲远端至乙状结肠的肿瘤为左半结肠癌。

目前对EOCRC病理特征及与生存期之间关系的研究较少。Zahir等[4]对131例EOCRC患者研究发现左半结肠和右半结肠的分子组织特征和5年生存率差异无统计学意义。Parc等[5]研究发现EOCRC的5年生存率与癌组织发生部位无明显关系。但不少研究发现在EOCRC患者中，右半结肠癌较左半结肠癌生存率有优势，临床分期相对较早。Saluja等[6]发现EOCRC左半结肠病变多，并且越年轻，左半结肠发病率越高，左半结肠可切除比例更低，远处转移发生率更高，同时EOCRC患者随着年龄的减小，右半结肠癌发病率呈下降趋势，其中30-40岁占36.6%，20-30岁占23.5%。也有相反的结论，Savas等[7]报道EOCRC发生部位以右半结肠居多，小于40岁的EOCRC患者中，右半结肠所占比例随着年龄递减而升高，其中30岁以下占73.42%，30-39岁占61.19%。另外有文献报道[8-9]EOCRC患者中女性患者以右半结肠癌居多，分化更差，病理类型常为印戒细胞癌及粘液腺癌[10]。

2 EOCRC肿瘤形态

EOCRC的肿瘤形态常分为溃疡型、隆起型及浸润型，癌组织形态学通常被认为与发生部位、临床特点相关，这可能与每个解剖部位具有不同生理功能有关，以及不同的基因组学及组织发育有关。隆起型形态学特点是向肠腔内发育，表面形成溃疡，组织质脆易出血，向腔外及周围组织浸润慢，肠周淋巴结侵犯相对较晚，预后相对较好。溃疡型肿瘤最初为扁平状发展，后期中央凹陷，伴有组织坏死脱落，边缘外翻呈“火山口”样，形成凹陷溃疡，瘤组织易出血。浸润型多数向肠腔外侵犯生长，肠管可出现全层炎性纤维组织反应，致管腔狭窄，导致机械性肠梗阻，肠周及根部淋巴转移相对较早，预后较差且生存率明显下降。隆起型以右半结肠癌居多，多向腔内突出生长，而易引起肠道狭窄梗阻。溃疡型结肠癌由于瘤体表面质脆，粘膜破损，导致大便习惯的变化，以左半结肠癌多见。有研究显示[11]，EOCRC组与老年组均以隆起型和溃疡型多见，但EOCRC组浸润型所占比例较高，差异有统计学意义，而浸润型多见于左半结肠癌，因为其浸润生长，故易引起肠腔环形狭窄和梗阻，而且淋巴结转移发生较早。

3 EOCRC病理类型及分化程度

国内大肠癌的总体发病率与欧洲、北美等国家比较相对较低，但EOCRC所占比例却略高,主要的病理类型有腺癌、间质瘤、神经内分泌肿瘤、鳞癌、淋巴瘤等，其中腺癌约占EOCRC总数的75%，腺癌细胞的特点是可见腺管或腺泡状排列，呈片状或条状。粘液腺癌特点是胞内分泌粘液，将细胞核压至边缘，形似“戒指”，其细胞外可见间质内粘液，加重纤维组织反应，分化较低，预后差；未分化癌，癌细胞相对较小，形态不规则，排列无序，且侵袭能力强，容易出现血管侵犯以及周围淋巴转移，分化更差，生存率极低。EOCRC病理类型以腺癌、粘液腺癌为主，由于警惕性不高，青年人组织代谢快，癌细胞生长迅速，当出现临床症状如腹痛、腹胀、大便习惯改变时，EOCRC常常被误以为良性疾病而延误诊断。当肿瘤相同大小时，EOCRC与迟发型大肠癌相比，更容易出现淋巴结侵犯，是EOCRC病理分期诊断较晚的重要因素。老年大肠癌病理类型以中、高分化腺癌为主，老年人特点是组织代谢率低，从而癌细胞进展较慢，导致分期相对较早。有研究报道[12,13]，EOCRC患者组织学分化程度与年龄有关，年龄越大，分化越好。Yamamoto等[14]研究报道，病理分期程度与癌细胞中粘液组织呈正比，粘液越多，预后越差，其中20岁以下的青年患者癌组织学分化更差，病理类型多为粘液腺癌、印戒细胞癌，分期多为Ⅲ-Ⅳ期，生存率更低。Poles等[15]通过对美国国立癌症研究所数据库的EOCRC患者分析，与以上结论相同，并且指出年龄小于21岁是EOCRC死亡率的独立风险因子，年龄越轻，癌组织具有越强的侵袭性。部分学者[16]认为粘液腺癌和印戒细胞癌有着独特的生物学特点，相比之下，它更易发生肠壁组织浸润，T4及N2的表现，临近组织脏器侵犯，淋巴结多数转移，其中印戒细胞癌的特点就是呈浸润性生长，而粘液腺癌细胞间质反应小，同样易发生侵袭和转移的特点[17]，EOCRC患者病理分期晚，淋巴结转移率更高，符合粘液腺癌和印戒细胞癌的病理特点。国内学者邓晓隽等[18]通过检测大肠癌中C-erbB-2表达情况，EOCRC组与迟发组相比较，发现表达情况组间无明显差异，但C-erbB-2表达程度与TNM分期有统计学意义，分期越晚，表达浓度越高。

4 EOCRC病理分期

EOCRC中TNM分期以中晚期为主，大部分研究报道[19]，相对于右半结肠癌，左半结肠癌中位生存期及预后相对较好，特别是淋巴结转移的中晚期结肠癌。Meguid[20]报道Ⅰ期的左半和右半生存率差异无统计学意义，Ⅱ期左半生存率更差，而Ⅳ期左半生存率相对较好。Warschkowr[21]研究认为Ⅰ-Ⅱ期EOCRC中左半结肠癌预后差于右半结肠癌，Ⅲ期两者却无统计学差异。根据JianFei等[22]研究发现，EOCRC患者临床分期Ⅲ-Ⅳ期约占69.3%，而迟发型结直肠癌病理分期Ⅲ-Ⅳ期的为46.4%。根据Yantiss[23]研究发现，EOCRC患者分期为Ⅲ-Ⅳ期占75%，明确诊断时多数已出现淋巴结转移。根据Chang等[24]学者研究发现EOCRC患者淋巴结转移占63.3%，病理明确有神经侵犯占29%，结论为青年患者与老年患者相比，更容易出现淋巴结转移、脉管侵犯、累及神经。正是因为EOCRC患者的这些生物学特征，导致病理分期较晚，生存率低的特点。但根据EMitry等[25]学者研究发现，当病理分期相同时，EOCRC患者比迟发型结直肠癌患者有着相对较好的生存率。

EOCRC患者的淋巴结转移率相对较高，明确诊断时甚至新辅助治疗后超过50%的患者出现淋巴结转移。隋晓英等[26]研究发现肿瘤T分期达到肠壁最外层时，EOCRC患者的淋巴结转移率是分期为T2患者的1倍以上,癌细胞侵犯浆膜外组织与侵犯浆膜层比较，前者转移率高。EOCRC患者往往年龄较小，症状不突出，加之患者易忽视，容易与结肠炎、痔疮、结肠憩室等病变相混淆，发现时可能疾病已经发展至Ⅲ-Ⅳ期。

5 EOCRC 与家族史

EOCRC的发病与遗传易感性有一定的相关性，大约20%的结肠癌表现出家族聚集性的特点，EOCRC患者的直系亲属罹患大肠癌的风险随之增加，遗传易感性目前研究比较明确的疾病主要包括林奇综合征和家族性息肉病，通过免疫组化检测几个基因位点发生突变的结果，如显示MLH1基因缺失应检测BRAF基因，高度微卫星不稳定，存在错配修复基因突变，MLH1基因表达下降是由体细胞MLH1基因启动子区域甲基化引起，而并非是通过胚系基因突变。病理特征是否与亲属的结直肠癌发展相关？最近的证据表明BRAFV600E体细胞突变与亲属CRC和可能的结肠外癌症风险增加有关。一项报道[27]，在1997年至2006年的澳大利亚结肠癌家族研究中，对新诊断的CRC进行了以人群为基础的招募，而不考虑任何癌症家族史，但仅限于年龄在18-60岁之间的第1例结肠或直肠原发性腺癌。BRAF V600E突变是通过PCR检测DNA等位基因特异性来确定的,其中709例患者的平均发病年龄为46.3岁±7.9岁，范围为18-60岁。39.5%的早期患者中至少有一个一级亲属或二级亲属有CRC病史。其中709例中有54例存在BRAF V600E突变，占7.6%。在BRAFV600E突变阳性的患者中有CRC家族史的几率每年显著增加11%。在这项关于早发CRC的研究中，BRAF V600E突变及CRC家族史与CRC发病年龄增加有关，这些研究观察表明，某些病理特征与BRAF V600E突变患者的家族史有关，值得进一步研究。

6 EOCRC的预后

结直肠癌的预后与病理分期、分化程度等密切相关。根据JianFei[22]等学者研究发现，EOCRC患者与迟发型患者相比，青年患者的预后更差，这可能与晚期青年患者无法行1期根治性手术有关，另外EOCRC患者粘液腺癌、印戒细胞癌比例相对较高，淋巴结转移、容易出现癌结节，脉管、神经侵犯等，这对EOCRC患者的生存期也有较大的影响。但EOCRC患者与老年患者生存期及预后的比较，目前无统一定论。Quah等[28]研究发现同期的Ⅰ-Ⅲ期的EOCRC患者与老年患者相比，局部复发率与远处转移率无统计学差异，5年无病生存期对比差异无统计学意义。

TNM分期达到Ⅲ期及Ⅳ期患者，为达到降期效果，需新辅助放化疗以及分子靶向药物治疗后再次评估，是否可行手术治疗，但目前的综合性治疗能延长晚期患者生存时间，但癌组织对机体的快速消耗，远处转移导致多器官功能障碍等都可能导致预后较差的结果。即使同样的病理分期，EOCRC与迟发型患者的预后仍不尽相同，这就与EOCRC的组织生物学恶性高、侵袭快的特点相关。病理组织类型是决定预后的另一个重要原因，相对于分化良好的肿瘤，粘液腺癌、印戒细胞癌及未分化癌淋巴结、脉管转移的几率大，预后差。但也有学者研究认为[29]EOCRC患者虽然早期诊断率低，恶性程度高、组织分化差、TNM分期Ⅲ期和Ⅳ期比例高，然而预后明显优于老年结直肠癌患者，分析结果，最大的可能因素是体质及心肺功能的差异，老年患者多有基础疾病如：高血压、糖尿病、冠心病等，对疾病治疗的耐受性较差，不能耐受放化疗。青年结直肠癌患者虽肿瘤分期晚，但身体基础较好，积极接受医生的全方面药物、手术及康复治疗，来延长生存期。

徐溢新等[30]研究发现结直肠癌的病理组织分型、分化程度、肠壁的侵犯层次等是与预后有密切关系，TNM分期是决定预后的独立变量。病理分期对预后有着非常重要的指导意义，但是达不到精准的界限，很容易受到手术医生和病理科医生的技术干扰，利用免疫组化和聚合酶链反应的方法可以检测出常规病理不能发现的微转移灶，提高TNM分期的精确性，势必帮助临床医生对EOCRC预后的判断。如何将TNM分期与EOCRC的分子特点关联，筛选出判断EOCRC预后有更大价值的分子指标，仍是今后需要关注和研究的方向。

7 结语

早发性大肠癌发展迅速，侵袭程度高，容易出现远处转移，诊断时TNM分期晚，分化差，而且与遗传易感性有一定的相关性，而我国EOCRC发病率及死亡率逐渐增加，当青年人出现便血、腹痛等结直肠肿瘤类似的临床症状时，特别是具有家族史的高发人群，需完善大便潜血、肿瘤标志物、肠镜等各项相关检验、检查，早期诊断、早期治疗，降低早发性大肠癌的死亡率。