胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽心血管保护作用探讨

张宗祎，胡玥，张玉林，徐朝枝，胡丽娜（通信作者*）

（1.桂林医学院公共卫生学院,广西壮族自治区 桂林 541000;2.山西省心血管病医院心内科,山西 太原 030000）

0 引言

随着人类科学研究的脚步对未知领域的不倦探索，人们对“肠促胰激素”的认识也不断深化，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)也逐渐走进人们的视野[1]。作为一种内源性激素，GLP-1不但可以发挥血糖控制作用，还具有一些一般降糖药物无法比拟的优势——更不容易发生低血糖以及更好的体重控制能力，成为了糖尿病的临床治疗“新曙光”。但天然GLP-1却有一个“致命”弊端[2]，那就是极短的半衰期——在血浆中会被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速灭活，一般仅能持续2min。为了使其能够适用于临床应用，研究者对 GLP-1 进行了结构上的调整，使其难以被DPP-4识别和快速降解，延长了在体内存留的时间，但同时与GLP-1受体结合的能力以及生理学效能也可以得到保留并正常发挥，这类药物临床上称之为 GLP-1 受体激动剂[3,4]。作为GLP-1受体激动剂家族成员的利拉鲁肽，在近年来的应用中逐渐发现其除降糖之外，还具有一定的抗炎，降血脂，降低血压和体重等心血管保护作用，在此，笔者将综合基础和临床的新研究进展，对利拉鲁肽的这一保护作用进行综述。

1 利拉鲁肽对炎症的影响

一些疾病的发生和发展往往表现为多因素混杂交织而成的病理过程，涉及到多个器官中的炎症细胞和炎症介质的参与。能够表达GLP-1受体的细胞在人体内占比很高，除开大部分研究者所熟知的胃肠道和胰腺（胰岛A & B细胞）靶点外，能够接受GLP-1调控的细胞还在心血管、脑、下丘脑、肾脏、肝脏、肺等器官中大量分布[2,9]，故而可以合理推断利拉鲁肽也可能会对体内炎症发挥调节作用。以最为著名的炎症性疾病动脉粥样硬化(AS)为例，在动脉硬化的形成和发展中，淋巴细胞及其后续介导的免疫反应有重要地位[5]。AS的初始阶段首先是血管内皮的损伤。因损伤而焦亡的血管内皮细胞(VECs)能够使血管的通透性增加，进一步导致淋巴细胞在患处聚集，加重内皮损伤，最终得以进展为动脉粥样硬化斑块[6-8]。一些研究[10]发现，利拉鲁肽可绕过其本身具有的降糖作用，直接减轻AS的发展，实现保护血管内皮，抑制炎症反应的结局。陈金晖[12]等用利拉鲁肽干预ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化，结果显示，利拉鲁肽可以使得主动脉血管壁的增厚程度和炎性细胞浸润减轻，斑块面积减少，同时降低血清炎性因子 IL-6、IL-1β、TNF-α 水平。还有研究[11]在评估利拉鲁肽对高脂饮食诱导的NAFLD的作用效果时发现，由高脂饮食诱发的炎症因子TNF-α增高以及经典炎症通路NF-κB的激活可以被利拉鲁肽所抑制，显现出明显的抗炎&抗氧化能力，缓解肝细胞因脂肪积聚带来的各种损伤。Heredia等人[13]通过研究利拉鲁肽对NAFLD的治疗作用，发现利拉鲁肽能够抑制 NLRP3 炎症小体诱导的细胞焦亡，减慢NAFLD的病变进程。总之，上述试验均说明利拉鲁肽在炎症和免疫反应过程中拥有重要地位，其影响炎症性疾病发生发展的关键是直接减少炎症因子和炎症因子带来的诸如焦亡等相关不良反应。

2 利拉鲁肽对心血管危险因素的影响

利拉鲁肽也在影响心血管疾病结局方面，发挥了重要的作用。相关对CVD结局的研究结果发现，2 型糖尿病患者接受利拉鲁肽进行治疗后，不仅因心血管死亡的概率显著降低，致死性卒中的出现几率同时也因此而下降[14]。有人认为，GLP-1对心血管系统发挥保护作用可能涉及多个层面多重机制，包括作用于内皮细胞调节其功能，降低动脉血压、血脂以及体重等CVD疾病危险因素[15]。

2.1 利拉鲁肽和血脂

随着认识的深入，研究者们已经认为，血脂异常会不同程度地损伤动脉内皮功能和肝脏细胞，因此防治动脉硬化、减少NAFLD发生率的重要举措便是对血脂异常进行早筛查、早发现和早治疗，在血脂谱恶化的早期，将不良趋势直接铲除。李居一在2019年进行的临床对照实验表明，相比于胰岛素，利拉鲁肽可明显降低血液中甘油三酯和总胆固醇的水平[16]，LEAD4研究[17]发现，相比安慰剂组而言，每日注射1.2mg 利拉鲁肽可使 TG、TC、LDL-c和NEFA分别降低0.4、0.3、0.3、0.3mmol/L，差异具有显著统计学意义。这些临床实验显示利拉鲁肽对血脂代谢异常有正向调节作用，其可能的原因是[4]利拉鲁肽血糖控制作用是血糖剂量依赖性，反过来改善了胰岛素抵抗，恢复肝脏原有的脂肪代谢能力。

2.2 利拉鲁肽和血压

在我国人群中，超过50%以上的心血管疾病都与高血压有着千丝万缕的联系[18]，如果血压控制得当，心血管事件的发生几率就可显著改善。在健康人中，GLP-1通过降低血管紧张素Ⅱ的分泌以及血浆中醛固酮的水平对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)发挥调节作用，这也意味着利拉鲁肽同样对高血压有保护作用[19]。之前进行的几项大型RCT实验均有报导血压的变化，显示利拉鲁肽在治疗早期即可有降低收缩压(SBP) 的效应[20]。在2型糖尿病患者的研究中，利拉鲁肽治疗在血压导致降低的同时，也增加了尿钠排泄[21]，这表明利拉鲁肽的降压作用在一定程度上可能是通过增加尿钠的排泄介导的。此外，GLP-1受体激动剂家族同胰岛素一样，不论是在细胞还是分子水平上，都被证明上对活性氧物质(ROS)的生成和炎症具有抑制作用[22,23]，这些作用可能促进血管扩张，起到降压作用。此外游离脂肪酸(FFA)的急性升高已被证明可以诱导 ROS 的产生并升高血压[24]，而GLP-1受体激动剂家族已被证明可以降低 FFA[25]。因此利拉鲁肽通过减少 FFA 也可以导致血压的下降。

2.3 利拉鲁肽和肥胖

减轻体重不仅有利于控制血糖，提高胰岛素敏感性，还能够提高心肺功能、减轻心脏负担，从而降低CVD的风险。临床研究[26]表明，单独施用胰岛素的糖尿病患者体重会出现增长，在研究周期体重平均增加1.2 kg。而Mohamed在阿拉伯肥胖人群进行研究[27]的数据显示，大剂量利拉鲁肽(3mg)在30周的治疗周期里，有60%的患者体重相较于基线水平出现了＞5%的降低，中位减轻量达到了6kg。大部分研究者[28]认为，利拉鲁肽降低体重的机制是激活存在与胃和脑细胞中的GLP-1受体，抑制胃排空的同时作用于大脑摄食中枢，增加饱腹感，从而减少了摄食量。有研究显示[26]BMI 越大的患者体重下降越明显，这对于超重或肥胖的人群来说，无疑是一个好消息。

3 利拉鲁肽对心脏的影响

3.1 利拉鲁肽与心功能衰竭

心力衰竭（心衰）是各种心脏病发展的终末阶段，然而现阶段对射血分数下降心衰(Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)、保 留 射 血分数心衰(Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)等的有效治疗药物仍存在控制效果不佳和副作用大的弊端[29]。随着对利拉鲁肽的非降糖作用研究的深入，其在心功能衰竭方面也表现出一定的益处。Withaar等[30]使用高脂饮食和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导雌性C57BL/6J小鼠，建立了一个有代表性的HFpEF模型，并用SGLT2抑制剂达格列净(Dapa)作为阳性对照，观察利拉鲁肽的作用效果。结果显示，经过造模处理后的小鼠出现了明显的诸如心脏肥大和纤维化、心肌变形受损、心房扩大、肺充血和血压升高等标志性的心衰症状。利拉鲁肽治疗减轻了上述心脏代谢失调并改善了心脏功能，不仅减少了心脏肥大，减少了心肌纤维化，还降低了心房重量和肺充血症状，心衰标志物利钠肽的含量也出现了下降。该研究表明，利拉鲁肽在一定程度上具有缓解心衰的能力。

胰岛素抵抗是一个慢性非特异性炎症持续过程[31]，也是诱发慢性心衰的机制之一[32]。利拉鲁肽作为一种降糖药物，在糖尿病合并心衰患者中，其能否发挥除降糖作用之外的心衰保护能力，以及使用安全性问题，都有待于进一步评估。Arturi等[33]通过临床随机对照实验，评估了利拉鲁肽对糖尿病合并慢性心力衰竭患者心功能的影响。结果显示经过52周的干预后，利拉鲁肽治疗使左心室射血分数从41.5%±2.2%提高到46.3%±3%，心输出量和心脏指数显著增加，心脏功能和生活质量得到改善。Roni等研究者[34]的研究结果也支持了利拉鲁肽对糖尿病合并心衰患者的有益作用，经过24周治疗后，利拉鲁肽可显著降低射血分数降低心力衰竭（HFrEF）合并二型糖尿病患者的心衰标志物 A 型和 B 型利钠肽的水平。

尽管LEADER大型临床试验表明[35]利拉鲁肽的使用不会增加心衰和心血管死亡风险，但FIGHT和LIVE的结果[36]却与之相反，认为利拉鲁肽应该谨慎应用于心衰患者这一人群中。这些结果上的分歧可能是与利拉鲁肽也具有增加心率的效果有关，因为过高的心率同样也会加重心衰的进展。但也有研究表明[37]虽然能够增加慢性心衰患者的心率，但利拉鲁肽的使用与心血管不良事件的发生无关。综上所述，虽然利拉鲁肽表现出了对心力衰竭的有益作用，但其心血管安全性仍然有争议。因此需要更多的大型临床研究数据进一步为我们提供利拉鲁肽心血管安全性及保护作用的具体依据。

3.2 利拉鲁肽与缺血-再灌注损伤

缺血再灌注损伤主要发生在心肌梗死后经皮冠脉介入治疗后，虽然梗死区域的血流量得到了恢复，但依旧会导致梗死区心肌损伤和心肌细胞死亡。心肌再灌注损伤削弱了介入治疗的效果，使患者的心肌梗死范围扩大，心力衰竭加重，预后不良[38]。尽管临床上经皮冠状动脉介入治疗一般与药物治疗相结合，但目前尚无有效的完全避免心肌再灌注损伤的方法。

Chen等[39]将96名接受急诊直接经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者随机分配成2组，分别接受利拉鲁肽和安慰剂治疗。结果发现，在干预的主要终点即第三个月末，利拉鲁肽组的挽救指数高于安慰剂组[(0.66±0.14)vs(0.55±0.15)；P=0.001]；利 拉 鲁 肽 组 的 最 终 梗塞面积小于安慰剂组[(15±12)gvs(21±15)g，P=0.05]；利拉鲁肽组血清超敏C反应蛋白水平低于对照组(P＜0.001)。以上这些结果提示利拉鲁肽可能是通过改善心肌缺血再灌注损伤，发挥心脏保护作用。

现阶段对利拉鲁肽改善缺血再灌注损伤的作用机制研究主要集中在以下两个方面：调节细胞内钙稳态，缓解钙超载以及抑制缺血后ROS和促炎细胞因子的产生。Cui[40]和Hu[38]等研究者分别使用H9C2细胞对利拉鲁肽的缺血再灌注保护作用进行了研究，结果均发现利拉鲁肽降低了内质网钙超载，缓解心肌细胞损伤。而Wang等[41]则在小鼠上证实，在手术模拟心肌缺血再灌注损伤后，利拉鲁肽抑制了ROS生成、NADPH氧化酶和IL-6、TNF-α等促炎因子的增加，并减少胶原沉积，缩小了心肌梗死面积。

4 利拉鲁肽对血管的影响

如前所述，动脉粥样硬化的初始阶段便是动脉内皮细胞功能障碍。我们之前的研究[42]发现，同为GLP-1受体激动剂家族成员的埃塞那肽可以增加ApoE敲除小鼠的内皮型NO合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthases, eNOS)的表达，提示其内皮保护功能。

研究表明[43]，利拉鲁肽可以通过激活AMPKeNOS通路，引起NO释放进而舒张血管，缓解高脂饲料喂养导致的小鼠血管内皮功能异常。Yue等[44]的研究发现，利拉鲁肽能够改善氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的单核细胞与内皮细胞的黏附，减轻ox-LDL引起的eNOS表达和NO释放减少，降低血管的氧化应激反应。以上这些作用与利拉鲁肽的降糖作用无关，提示利拉鲁肽内皮保护和抗动脉粥样硬化的作用并非是GLP-1依赖性的。

5 展望

最近几年的研究确认，利拉鲁肽在心血管保护方面的效果十分可观，同时其抗凋亡[45]和/或促自噬[46]能力也观察到在多种组织器官中的发挥，在预防和治疗AS和NAFLD这类炎症或代谢性疾病方面未来可期。最近5年关于利拉鲁肽非降糖作用的研究如火如荼，且取得了多样化的成果。不过这类研究的研究结论的获得大部分依赖于动物或细胞实验，因而所得结果外推到人群中的结局可能并不十分理想。所以，如何对现有研究成果进行总结和整体规划，从而围绕利拉鲁肽心血管保护这一核心，设计并开展合理的临床对照实验，实现利拉鲁肽心血管保护从基础研究到临床使用的转化，是下一阶段研究者们需要面临的重要问题。