高选择性甲基苯丙胺及苯丙胺衍生物的气相色谱分析

肖雷(国家毒品实验室陕西分中心，陕西 西安 710000)

0 引言

根据苯丙胺类药物的使用情况可以分析，此药物有非常久的发展历史，本文主要从此药物的组成、特性、代谢动力学等展开探讨，以便对类药物的成瘾机制、对机体毒性等有必要的认识[1-2]。

1 MA化学组成

在常温下MA是较不易挥发性的无色液体，并具有特异的胺香味，沸点为214 ℃[3]。MA较不易溶于水，能溶于醇和氯仿。从苯丙胺类的构成分析，它带有强烈的亲油性和强烈的碱式。正是由于苯丙胺类的亲油性，导致药物可能很快通过网格蛋白进入脑组织，也是造成其非常容易上瘾，而且上瘾性快的因素；另外由于苯丙胺类药物的亲脂性很强，所以使得药物作用非常的快速，所以就能看见上瘾者在吸食了苯丙胺类药物毒品之后的各种戒断病症很快逐渐消失了；同样，又因为苯丙胺类药物还能穿透血脑屏障，所以也可能导致脑部疾病[4]。

2 药理性质

2.1 精神依赖和耐受性

MA长期滥用可形成心身依赖性[5]。吸食者因为想要达到欣快感就会重复口服苯丙胺类药物。而因为对苯丙胺类药物产生正面与负面的体验，导致了吸毒成瘾者陷入重复使用的恶性循环中，随着药物用量的持续加大，吸食者对苯丙胺类药物也将从精神依赖性逐渐转为身体依赖性。

2.2 神经毒性

苯丙胺最为明显的作用就是可以对中枢神经进行作用，让机体产生兴奋的感觉，所以也将它称为一种兴奋剂[6]。同时，用药后，苯丙胺可以作用于机体的血浆，并与微泵进行反应，产生一些多巴胺的外泄，并且无法向神经细胞进行幼小传递，并由此导致多巴胺能紊乱。

2.3 机体毒性

王雪[7]针对此药物进行了动物实验，通过经腹腔的方式在大鼠的体内注入不同剂量的甲基苯丙胺，在不同的时间段对大鼠的气管进行观察，发现具有不同程度的损害。这其中，有部分的肝脏组成出现了坏死的情况，心脏也出现了局部的病变情况，并且心肌细胞也出现了一定程度的病变，且腹间质也出现了炎症的情况。研究结果表明，苯丙胺具有较强的毒性，会对大部分器官造成损伤。另外，MA还会产生一些的心血管效应如心率、血压增加等。目前研究指出，MA所致高温并不是由于对身体体温调控中枢的直接影响，乃是由身体收缩肌过分激动、紧缩所引起的外周性产热的后果[8]。

2.4 对胎儿的毒性

苯丙胺类药品有很强烈的亲脂性，所以对它会造成精神依赖和敏感性、中枢神经毒害、孕妇机体中毒以及透过胎盘而对胎儿造成的毒害。由于苯丙胺类药物的危害性大、成瘾速度快，因此对其代谢动力学过程加以观察非常重要[6]。

3 代谢动力学

3.1 吸收

苯丙胺的用药方式较多，可以通过口服来进行，也能通过注射、烫吸、鼻吸等方式来进行，最普遍的注射方式就是注射，在用药时需要根据人体的实际情况，对具体的用药剂量、用药剂型、服药路径等有差别。苯丙胺类药物服用后2～3 h达峰，但一旦空腹则达峰持续时间更早；而静脉注射的苯丙胺类药物，半衰期为1 h[9]。苯丙胺类药物形成的效果持续时间随给药方式而有所不同：以静注和烫吸入的效果最快，在5～10 s内即可形成一阵刺激(rush)或骤然爆炸的感受(flash)，常被形容为极乐之境；鼻吸入时形成的效果持续约3～5 min；口传的效果则在约15～20 min[10]。

3.2 分布

姜宴等[11]检测了急性型食物中毒豚鼠身上MA(50 mg/kg，腹腔注射)的分配，根据研究的结果可知，体内不同器官含有苯丙胺的浓度是不同的，这其中属于肺、肝中的含量最多，接下来就是脑部、肾部、脾等，在胆汁、尿液中也会有部分的残留。Terada等[12]在进行动物实验研究的过程中，通过腹腔注射的方式，将苯丙胺注入其中，并在两个小时以后，对MA、新陈代谢等情况进行分析，分析发现MA在各个器官中的残留数量也是不同，残留最多的是肾脏，其次是脾、脑、肝、血等，通过静脉的方式注入以后，各个器官中MA、AUC的含量也是不同的，这其中肾脏含量最多，其次是脾、脑、肝、心、血清等部位。通过以上的研究结果可以看出，虽然给药的方式不同，但是药物分布情况的结果却是相同的。

3.3 代谢与排泄

MA的去除，一般采用了原形排泄和生物转移二个方法来进行。如果以雄性的大鼠作为研究对象，对其使用MA以后，有一半左右会被代谢。给药后大鼠体内的MA有差不多34%会转变成AP。但是如果人服用MA后，只会有15%左右被转化成为(+)AP[13]。如果对雌性的大叔进行给药后，会有大概13%被排出体外，由此可以看出，雌性大鼠与雄性大鼠代谢MA的程度是不同的。导致此种情况的原因较多，主要是不同性别的大鼠因为细胞色素、代谢酶的含量存在差别，又有荷尔蒙的影响，所以影响了MA的代谢[14]。

有研究已证明，CYP-2D6对MA的对位氢氧基化和N-脱甲基反应起着催化剂效应。而CYP-2C异构酶在AP的脱氨基效应中亦起到了重要影响。MA的生物学转换有高度立体选择性，在右转体较左转体新陈代谢快[15]。

在服用MA后能很快地被小肠完全吸收，约20 min后在尿液中产生药物原形和新陈代谢中间产物，吸入的MA有小组成部分能够脱甲基并形成AP，部分的MA和AP可被细胞色素P450氧化代谢物为对羟基甲基苯丙胺(P-OH-MA)和(p-OH-AP)，还能够透过脱氨基代谢物为苯丙酮，在人体进一步被抗氧化为苯甲酸。

4 成瘾性

王子云等[16]运用衍生化，与气相色谱法结合的方式对志愿者尿样中苯丙胺类药物及其人体代谢物实行了同步快速分解、检验与鉴别。Danger等[17]认为，静脉注射甲基苯丙胺为吸毒成瘾者最常采用的吸食方法，故研究了从静脉中快速注入大量甲基苯丙胺后其人体的疗效学与药动学。MDMA及其代谢物与MDA，HIViMA，HMA的代谢过程和用药的相互关系。同时，使用与气相色谱—质谱结合的方式观察了左旋甲基苯丙胺在人体中的代谢物。上述研究结果也证实苯丙胺类药物服用后在人体中快速消化吸收，在人体中的新陈代谢模式也遵循二室模式，具有明确的分配相和终点吸附相，与药量并不成正相关，构型变化对新陈代谢的影响也不大[18]。

苯丙胺类化合物在生命机体的重要新陈代谢路线以及新陈代谢物的产生量，因哺乳动物的种属的差别而异。新陈代谢方法一般为基化、基化、脱胺和产生对应的一些新陈代谢功能。甲基苯丙胺类在人体中首先产生苯丙胺，并继续新陈代谢。姜宴等[11]利用GC/NPD技术，通过计算MAP急性豚鼠身体细胞和组织中MAP和AP的浓度。结论急性中毒或死亡豚鼠身体各器官细胞和体液中MAP和AP的浓度最大是肺，然后为肝脏、脑、肾脏、小肠、心脏、血液，再次是胃肠、胆汁，最后最少是尿液。肺中浓度也显著超过其余脏器，在实践检案中用作取材的依据。其中MAP及AP在人体新陈代谢迅速，给药后的豚鼠生存时限越短则各器官体液中的MAP/AP，或药物原体和代谢素之比例就愈大。

Barnhart等[19]通过体液提取、衍生化、与气质联用等的方式，随机测定了20例受试者外循环血流和心脏中甲基苯丙胺的浓度变化，结果显示发现心血中药物浓度变化远大于外循环系统血中药物浓度变化。作者还提出死后人体甲基苯丙胺的重新分配，或许与心肌中和心室间甲基苯丙胺的产生与传播相关，此外心脏内甲基苯丙胺水平在死后早期，对提高左心房血中甲基苯丙胺浓度的影响并不大，而肺部的甲基苯丙胺在死后则快速分配到了肺静脉和左心房中。

5 HPLC法测定甲基苯丙胺与苯丙胺

在当今世界，毒品泛滥已经成为危害人类最严重的社会问题之一。国内外文献报道苯丙胺类兴奋剂药物的检测方法主要有气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、毛细管电泳法(CE)、气相色谱-质谱联用法(GC-MS)和高效液相色谱-质谱联用法(HPLCMS)等其中体内检测中苯丙胺类毒品的分析研究是当前法庭科学研究的热点。

建立甲基苯丙胺(MA)和苯丙胺(AMP)的反相高效液相色谱测定方法。方法采用C18柱，以甲醇-磷酸盐缓冲液为流动相，流速1.0 mL/min，检测波长215 nm，同时收集190～360 nm的紫外光谱图，并以此与保留时间作为定性依据。在定性的基础上，建立定量检测方法，并对方法进行评价研究。结果所建方法能良好分离MA和AMP，结合判断依据能准确定性；MA在1. 4～270 μg/mL浓度范围内线性关系良好。

6 高效液相色谱-二极管阵列检测法同时测定临床中毒患者血浆中的甲基苯丙胺及苯丙胺

建立了高效液相色谱-二极管阵列检测器联用(HPLC-DAD)的MA及AP定性定量方法，为此类药物中毒的临床快速诊断及抢救提供依据。用固相萃取小柱分离、纯化、富集血浆中的MA和AP，在C8柱上测定，条件为以乙腈-甲醇-磷酸二氢钾缓冲液为流动相，流速为1.0 mL/min，二极管阵列检测波长为210 nm，检 测范围为200～260 nm。利用保留时间、紫外光谱进行定性分析，方法简单、快速。

7 结语

甲基苯丙胺的机体代谢变化与过程仍需研究，通过对多种研究成果进行分析可知，导致MA成瘾的机理还不能完全明确，必须再通过更多实验，对此进行明确，此方面的研究对于解决MA毒瘾问题有较大的意义。