白大衣高血压治疗及预后的研究

刘金婷，李彬

（1.天津中医药大学第一附属医院心血管科，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

0 引言

临床通常将患者在诊室中血压升高，诊室外血压正常的现象称为白大衣高血压（White Coat Hypertension,WCH）[1,2]。这一定义最初仅限于未接受治疗的个体，最近已扩展到定期服用降压药物的人群。2018年欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）[3]指南提出WCH需要依靠诊室血压和24小时动态血压（或家庭血压）进行诊断，即诊室收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg，且24小时平均血压＜130/80mmHg或家庭自测血压均值＜135/85mmHg。WCH患病率在不同的研究中也不尽相同，但在诊室高血压人群中患病率可达30%-40%，此外在女性，年长者，不吸烟者之中更为常见[3]。

自20世纪80年代被提出以来，WCH一直未得到足够的重视。直至诸多高质量研究接踵而至，证实了WCH与代谢异常、靶器官损害和心血管事件风险密切相关，尽管这些风险低于原发性高血压（Essential Hypertension, EH）患者，但较血压正常人群仍升高[4-9]。WCH的不良预后被关注后，随之而来的就是对于WCH治疗的探讨，本文将近年来国内外有关探讨WCH的发病机制、预后及治疗文章做一综述，为更好地认识及治疗WCH提供参考。

1 病因和发病机制

尽管WCH的病因和发病机制目前尚未阐明，但针对WCH的临床研究却不在少数，下文结合EH的病因及发病机制，简要探讨WCH与EH发病机制的异同。

1.1 氧化应激

氧化应激是指机体氧化剂水平和类型显著超过稳态，造成组织损伤的一种病理反应。Yıldırım对40例健康人群组，36例WCH组和40例EH组进行的横断面研究显示[10]，EH组和WCH组体内氧化剂（如高级蛋白氧化产物、蛋白质羰基、缺血修饰白蛋白、尿8-羟基-2’-脱氧鸟苷）水平较健康人群组显著升高（P＜0.001），而抗氧化剂（如总硫醇）水平明显降低（P＜0.001）。氧化应激反应会导致大量活性氧释放，促进血管收缩和重构，增加体循环血管阻力，引起血压升高[11]。此外还可激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和丝裂原活化蛋白激酶，触发细胞凋亡、炎症和血管细胞增殖[12,13]。

1.2 内皮细胞功能障碍

内皮细胞是血管张力的主要调节者[14]。内皮细胞可以分泌多种血管活性物质，如一氧化氮（NO）、前列环素、内皮素1（ET-1）等，其中NO和ET-1是调节血压最重要的物质[15]。对纳入的128例健康人群、115例WCH者、132例EH患者的研究[16]分析发现EH组和WCH组的NO含量 分 别 为（60.41±7.06）μmol/L；（65.43±8.35）μmol/L均显著低于正常组（69.85±9.72）μmol/L，ET-1 含 量（49.04±6.93）ng/L；（45.63±6.76）ng/L均显著高于正常组（39.83±5.31）ng/L。NO通过激活鸟苷酸环化酶和促使环磷酸鸟苷生成，导致血管平滑肌松弛[14,17]，ET-1通过激活血管平滑肌中的ET-A受体，导致血管收缩。正常健康人体内NO及ET-1功能处于一种动态平衡中，一旦平衡发生紊乱或破坏，会损害内皮细胞结构和功能[18]，导致微血管系统功能改变，主要表现为血管收缩，血压升高[11]。

氧化应激和内皮细胞功能障碍在EH和WCH发病机制中并不是独立存在的，而是密切联系的，将二者与EH和WCH联系起来的中心因素便是NO的利用度降低。氧化应激继发于活性氧（ROS）的释放，ROS和NO结合会产生毒性物质-过氧亚硝酸盐，导致NO的生物利用度降低，从而引起内皮细胞功能障碍[19]。但上述研究显示高血压患者的氧化应激和内皮功能障碍程度均较WCH者更为严重。

1.3 自主神经功能失衡

自主神经功能可以依靠血压和心率变异性来评估，其中从频域功率谱分析得出的低频（Low Frequency，LF）、高频（High Frequency，HF）和 LF/HF值最为重要。LF反映交感神经和副交感神经活动，HF主要反映副交感神经活动。LF/HF比值是判断交感神经和副交感神经活动是否平衡的指标[20]。自主神经通过调节压力反射从而使机体血压变化。在对415例研究对象（189例正常血压者，198例EH，28例WCH者）分析中发现，HF值EH者＞正常血压者＞WCH者，LF/HF值WCH者＞正常血压组者＞EH者。这表明WCH和高血压副交感神经活动受抑制，交感神经活动增强[21]。但WCH副交感神经系统活动受抑制的程度和自主神经系统功能失衡程度均较高血压更为严重。

1.4 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指机体对胰岛素生物学反应低于预计正常水平的现象[22]。日本Ohasama研究[23]纳入268例正常血压者、90例WCH患者及59例EH患者，结果显示EH组及WCH组胰岛素抵抗指数（1.66±1.15；1.47±0.81）明显高于正常血压组（1.20±0.71），且EH患者胰岛素抵抗程度较WCH者更严重。胰岛素抵抗通过增加肾脏钠潴留、激活交感神经系统、增加外周和肾血管阻力等途径引起血压升高[24,25]。但Ohasama研究存在纳入病例数过少、OGTT仅测量一次等局限性，还需开展大样本研究进一步分析WCH患者胰岛素抵抗问题。

2 WCH的靶器官损害

2.1 心室重构

WCH患者诊室血压升高多由于交感神经活动增加引起，进而调节心肌细胞生长变化，促使心室重构。米兰大学Cuspidi教授团队发表了一篇关于WCH患者心脏结构和功能变化的Meta分析[26]，包括欧洲、亚洲、北美洲等地的25项研究，共2493例健康人群，1705例WCH者和3184例EH患者，年龄在33～70岁。结果显示，左心室质量指数（LVMI）在健康人群组（88.05±2.5）g/m2，WCH 组（95.72±1.8）g/m2，EH 组（109.2±2.5）g/m2逐步增高；舒张早期/舒张晚期二尖瓣峰值流速（E/A）在健 康人 群组（1.17±0.07），WCH组（1.07±0.07），EH 组（0.99±0.11）逐步降低。这说明EH患者和WCH者左室肥厚和左室舒张功能不全的风险均显著高于正常人。WCH患者短暂性血压波动与LVMI之间存在显著关联，血压的增高导致心脏后负荷增加，从而刺激心肌细胞肥厚以维持射血功能，进而导致左室舒张末期容积增加，造成左室舒张功能不全，增加心力衰竭的发生风险[26-28]。

2.2 动脉硬化

动脉硬化的发展要早于血压升高，同时血压升高会导致内皮功能持续紊乱，管腔直径减小，血管顺应性降低，反过来加速动脉硬化发展，如此形成闭环，造成恶性循环。一项纳入1538例WCH患者和3582例正常血压者的荟萃分析[29]显示，成人组（≥18岁）中WCH者的脉搏波传导速度（PWV）显著高于正常血压组（P＜0.001；95% CI：0.46-0.87），但在青少年组（＜18岁）未见显著性差异（P = 0.253；95% CI：-0.39-0.61），可能因为青少年WCH患病时间较短，从而动脉硬化程度较低。综上结果说明动脉僵硬度与WCH显著相关，WCH与动脉硬化相互影响，诱发心脏、肾脏和大脑微循环损伤，促进心血管疾病发生[30]。

2.3 肾功能损伤

肾功能损伤可以表现为机体出现蛋白尿、肾小球滤过率降低、肌酐增高等。Hata在日本Hisayama研究[31]基础上纳入了2974名研究对象，包括1295名男性和1679名女性，年龄均在40岁以上，各组人群占比分别为：正常人群组（46.7%），WCH 组（7%），高 血 压 组（24.7%），另外21.6%为隐匿性高血压组。分析发现EH组和WCH组的肌酐值（31.6mg/g；20.2mg/g）显著高于正常人群组（12.5mg/g）。EH组和WCH组的蛋白尿患病率（44.3%；26.3%）亦显著高于正常血压组（14.1%）。因此WCH与肌酐增高，蛋白尿显著相关，肾功能损伤是高血压重要的靶器官损害之一，已被证明与心血管疾病和死亡相关[32]。但此研究为横断面研究，无法确定WCH与肾功能损伤之间的因果关系，仍需进行前瞻性研究来确认二者关系。

3 WCH预后

Franklin基于IDACO数据库[33]纳入了653名WCH者和653名健康人群，平均随访10.6年后，研究显示WCH者的心血管事件发生率与健康人群差异无统计学意义（P= 0.80）。但有研究得出了相反的结论。宾夕法尼亚大学Cohen教授在《AnnInternMed》杂志上发表了一项评估WCH患者预后的大型荟萃分析[5]，共包括27项临床研究，涉及美国、意大利、中国、日本等9个国家的64273例受试者，年龄分布在43～72岁，随访时间3～19年。此研究显示WCH患者心血管事件风险(HR：1.36；95%CI：1.03～2.00)，全 因 死 亡 率 (HR：1.33；95%CI：1.07～1.67)，心血管疾病死亡率 (HR：2.09；95%CI：1.23～4.48)均较正常人群显著增加，其心血管事件定义包括冠心病、充血性心力衰竭、中风、短暂性脑缺血发作等。这项涉及地域广、人群多的大型研究更能力证WCH的不良预后。因此，可以肯定WCH患者存在较大心血管事件风险，预后不良。

4 WCH患者是否需要治疗

诸多研究已经证实了WCH患者会存在靶器官损害及不良预后，但目前仍无前瞻性随机临床试验证明降压治疗对WCH患者的心血管预后有良好效果。探究WCH的治疗进而成为临床亟待解决的问题。

4.1 非药物治疗

随着心血管疾病预防关口的提前，“一级预防”甚至“零级预防”逐步被重视，这就需要控制危险因素的发生[9]，因此可以引导患者饮食习惯和生活方式的改变。此外需要加强心理情绪调控，心理学教授Cobos认为焦虑可能是WCH的发病机制之一，因此她建议医生要对WCH患者进行有效沟通和移情，减少患者就诊时的焦虑，从而减轻WCH患者心血管疾病风险，沟通方式可以分为语言沟通和非语言沟通（如温暖的声调、适当的眼神接触、手臂上的抚摸等），在传递情感过程中均起着重要作用[34]。

4.2 药物治疗

Hubkova指出[35]正常体重指数的WCH患者出现睡眠呼吸障碍，可以使用非常低剂量血管紧张素转化酶抑制剂与非药物疗法（如针灸、冥想、运动等）相结合，会极大地改善WCH和提高整体生活质量。Cuspidi建议[36]伴有肾功能不全（微量白蛋白尿和/或肾小球滤过率在30～60mL/min）和/或2型糖尿病以及存在亚临床靶器官损害的WCH患者可以使用药物治疗。但这两种建议缺乏临床试验数据支撑。

2018ESC/ESH指南[3]同样建议通过改善生活方式，定期随访（Ⅰ类推荐）和服用降压药物（Ⅱa类推荐）来管理WCH，但两类推荐证据等级均低（C级）。无独有偶，Faria等学者[37]在对617名WCH患者随访（中位数72个月）中发现服用降压药物超过6个月的患者与从未服过降压药物或服药少于三个月的患者相比，心血管事件发生率却差异无统计学意义（P=0.42)，这项研究说明降压药未降低WCH患者的心血管事件风险。因此WCH患者是否应服用降压药目前仍无定论，抗高血压治疗是否可以降低WCH患者心血管事件风险也尚未可知，这就使得WCH治疗无从下手。病人按常规高血压的治疗方法用药，会造成过度治疗，甚至引起心脑血管缺血事件的发生[34]。反之有研究又表明如果不加治疗则预后不良[35-37]，所以WCH的治疗原则和方法陷入难题。2019年Okorie等发布了一项多中心随机对照试验（HYVET-2）的研究方案[38]，将在英国全科医学中心招募100例年龄≥75岁的WCH患者，随机分为吲达帕胺组、培哚普利组和对照组（不予干预），随访52周，以心血管终点事件为研究目标，此研究的进程及结果也将持续被关注。

5 小结

目前已有大型研究证实WCH不加干预则导致心血管事件风险显著增高，然而抗高血压治疗方式是否可以改善WCH预后仍未确定。关于降压治疗是否以及能在多大程度上影响WCH心血管结局，现有信息非常有限。由于心血管风险在WCH个体之间存在显著差异，因此应对心血管风险因素进行综合评估，对心血管风险较高的WCH人群需要关注靶器官损害及密切随访。临床缺乏对WCH患者早期干预获益的大样本高质量研究，迫切需要研究人员针对WCH患者开展试验项目。