基于数据挖掘探讨中医外治法预防病毒性肺炎的用药规律

关媛媛 郝 阳 王泓午 田春颖 孙 璇 王东军 田之魁

(1 天津中医药大学研究生院，天津,301617; 2 天津市第一中心医院中医科,天津,300270; 3 天津中医药大学健康科学与工程学院，天津,301617)

病毒性肺炎是由病毒引起的下呼吸系统疾病，具有高致病性、传染性、流行性，多发于冬春季节，传播途径为通过空气飞沫或气溶胶传播，可呈散发或暴发，症状多见发热、咳嗽、咯痰、喘憋，乏力、四肢酸痛等症状[1]。根据患者年龄、慢性基础疾病、病毒种类不同病情轻重表现不同，老年人并且有慢性心肺功能障碍的人群病情表现较危重[2]。传染性极强的病毒性肺炎如果防控不及时会对社会的安定及经济发展造成重大影响，并构成重大的公共卫生事件。中医学将本病归于疫病范畴，预防疫病思想最早见于《周易·下经·既济卦》中“君子以思患而豫防之”[3]。中医对疾病的预防思想有悠久的历史，积累了具有中医特色的丰富经验与治疗方法。其中中医外治法是中医学治疗疫病一种独具特色的治疗方法，它可以通过在人体体表、孔窍、穴位施以相应药物，调节机体功能来治疗五脏六腑的疾病[4]。中医外治法具有简、便、效、廉，不良反应少等特色，因而广泛应用于疫病防治。针对中医外治法具有预防相关疾病，调节脏腑功能，特别是对病毒性肺炎的预防作用[5-6]，本研究搜集公开发行期刊文献用于预防病毒性肺炎或疫病和各地政府部门、中医院、学术流派、名医经验应用于新型冠状病毒肺炎的中医外治方，运用关联规则分析方法对文献数据进行挖掘，以探索出中医外治方在病毒肺炎上预防核心用药及配伍规律特点，为新型冠状病毒肺炎中医外治方筛选、合理组方提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献数据来源 对国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国医学生物文献数据库(China Biology Medicine Database，CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、EMBASE(Excerpt Medica Database)、Pubmed数据库进行主题词检索。

1.2 检索策略 检索式为“疫病”或“病毒性肺炎”或“疫疠”或“抗病毒”并且“中医外治”，“flu OR antiviral”AND“External treatment of Chinese medicine”检索时间为建库至2020年2月。我国各地区、卫健委、中医药管理局、中医院、学术流派、名医经验中中医药新型冠状病毒性肺炎干预方案中涉及中药外治法的预防方。

1.3 纳入标准 选取采用中医外治法对病毒性肺炎和针对抗病毒进行临床研究的期刊、会议和学位论文；并且检索新型冠状病毒肺炎2019年12月31日至2020年2月18日，若其内容雷同或经判断为同一研究者，选择文献资料较完整和全面中医外治方组成明确的文献，中药名称符合2006年出版的《中药大辞典》中命名，或者在新世纪规划教材《中药学》中可检索;其中药功效明确或临床允许使用。

1.4 排除标准 文献研究类型为综述类或非医疗卫生研究类，如文摘、科普类等；主要研究中医外治法应用于非病毒感染者；外治方中药物名称在《中药学》或2006年出版的《中药大辞典》中无法查询。

1.5 数据的标准化与数据库建立

1.5.1 数据库的建立 对纳入文献中中医外治中药使用Excel录入并建立数据库，应用软件SPSS.22.0、IBM SPSS Modeler 18对数据进行描述性分析、关联规则及聚类分析。

1.5.2 数据库的规范 对文献中中药名称按照《中药大辞典》和《中药学》进行规范化合并，如艾草、艾蒿。统一中药名为艾叶。

1.6 数据分析

1.6.1 描述性统计 使用Excel 2010对中医外治中药组成、使用方法、中药性味归经进行描述性统计。2人分别单独进行数据录入，如产生分歧由上一级人员进行决断。使用SPSS 22.0对所用文献中中医外治方的中药频次进行统计。

1.6.2 关联规则 对Excel数据库中数据进行频次分析，将药物使用频次较高的药物应用IBM SPSS Modeler 18进行关联规则分析。关联规则属于无监督的机器学习方法广泛用于知识发现，在中医药研究中较为适宜。选取Apriori算法(挖掘布尔关联规则频繁项集的算法)，最低支持度设置为10%，最小置信度80%，最大前项为5，进行二阶、三阶中药关联规则分析。

1.6.3 聚类分析 为探索数据的内部结构，并具有全面性和客观性，将分析对象的集合分组为由相似的多个对象组成的分类进行分析，应用SPSS 22.0软件对频数≥6的14味中药进行聚类分析。

2 结果

2.1 中医外治方筛选结果及纳入药物分析 共检索到CNKI 47篇、CCD 107篇、CSPD 341篇、CBM 32篇、EMBASE(embase.com)0篇、Pubmed 1篇。将所有文献纳入数据库进行合并，经查重后余142篇，按照本文的纳入和排除标准剔除数据文献78篇，综述、文摘、科普类18篇，其中24个省、自治区和直辖市相关部门先后发表了新型冠状病毒感染肺炎中医药防治方案。其中3省(河北、甘肃、福建)依据本地的实际情况制定了相关中医外治方，3位专家提出新型冠状病毒疫情预防中医外治法个人见解[7]。最终得到45首中医外治方进行数据研究。

2.2 药物频次统计 在45首纳入的中医外治方中，共使用药物64味，其中出现频次最高的14味药物包括藿香、艾叶、苍术、冰片、佩兰、山柰、薄荷、薄荷、肉桂、荆芥、雄黄、白芷、防风、金银花、茴香。排在前2位的药物分别是藿香、艾叶，分别使用28次与21次。见表1。

表1 药物频次(≥6)

2.3 药物聚类分析 最终选取2类药物，Ⅰ类肉桂、山柰、艾叶、苍术、藿香；Ⅱ类薄荷、佩兰、防风、金银花、白芷、雄黄、茴香、荆芥、冰片。见图2。

图1 中医外治法预防病毒性肺炎药物聚类分析

2.4 药物关联规则分析 关联规则网络分析显示，关系配伍较强的有白芷-防风-雄黄和金银花-白芷-荆芥。二阶关联规则发现共有14个，按支持度从高到低排序，最高的是藿香→艾叶，显示支持度为46.667%，置信度为85.714%。见图2。对支持度排序前14的药对进行描述统计见表2。三阶关联规则共34个，同样按支持度从高到低排，最高的是山柰→肉桂+艾叶，其支持度为26.667%，置信度为83.333%。支持度排序为前20的结果见表3。

图2 高频药物关联规则网络

表2 高频药物二阶关联规则(%)

3 讨论

常见引发病毒性肺炎的病毒有呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型和乙型流感病毒、严重急性呼吸综合征病毒、中东呼吸综合征病毒、还有近期引发全球性公共卫生事件的2019新型冠状病毒[8]。它们具有的特征，如传染性强、从传染源到宿主之间可以有多种途径传播，如空气传播、直接接触传播和间接接触传播等，易感因素多样化、四季均可发病，冬春季节多见，西医缺乏特效药，疫苗的接种可以有效降低发病率、死亡率，对预防流感有着重要意义，但由于病毒易产生变异，使疫苗普及产生极大制约因素。病毒感染人体后,可以诱发细胞因子风暴,导致全身炎症反应,严重者可出现急性呼吸窘迫综合征、休克或多脏器功能衰竭,后续引起的肝损害、心肌损害、肾损害往往影响患者预后[9]。

预防思想是中医学的精髓，中医药预防病毒感染性疾病历史久远，《黄帝内经》从整体观出发，提出“圣人不治已病治未病”，突出预防为主的思想[10]。《备急千金要方》中载有赤小豆丸方、雄黄散、太乙流金散等多个防疫药方[11]。现代研究发现中医药预防病毒性肺炎的临床疗效得到肯定，同时在临床上也得到了一定的推广[12-14]。本研究对中医外治法预防病毒性肺炎的研究进行分析，发现现代中医外治法预防病毒性肺炎使用方法多采用佩戴香囊、熏蒸法，应用药物主要以芳香辛散、辟秽解毒为主。纳入中药外治法中药组成出现频次最高的14味药物有藿香、艾叶、苍术、冰片、佩兰、山柰、薄荷、肉桂、荆芥、雄黄、白芷、防风、金银花、茴香。从高频药物可知中医在预防病毒性肺炎主要从辟秽除湿，解表清热入手，对高频药物进行聚类分析能够发现数据的内部结构，具有全面性和客观性的特征。结合中医治未病理论和病毒性肺炎，最终将挖掘结果分为2个类方。其中Ⅰ类为芳香开窍、辟秽解毒、镇心安神类药物，Ⅱ类为解表清热、除湿祛痰类药物。综合以上2类药物的特性，中医外治法在预防病毒性肺炎上重视“天地人”整体观念，注重表里分传、六经传变规律，肉桂、山柰、艾叶、苍术、藿香、茴香归脾、胃经，薄荷、佩兰、防风、金银花、白芷、雄黄、荆芥、冰片归肺经。所以从药物归经上来说是以肺经为主，同时重视脾胃两经。可以看出中医学对病毒性肺炎的认识不断深入，使用芳香祛秽药物驱除病邪，保护人体正气；同时应用药物芳香化浊功效，散寒燥湿作用，运化中焦，祛湿。入肺经，宣发肃降，调畅气机，调和营卫，固护卫气，使邪不可干。诸药共用，芳香辟秽化浊，燥湿除湿，充分体现对疫疠邪气夹湿病邪的预防作用。

对高频中医外治药物进行二阶和三阶的关联规则分析探究药物配伍规律，发现中医外治方预防病毒性肺炎中的常用药对和角药。从二阶关联结果来看，支持度较高的药对有藿香-艾叶、藿香-苍术、艾叶-山柰、藿香-山柰、藿香-佩兰。而在三阶关联规则结果中，支持度最高的前3项均为在肉桂-山柰的基础上进行配伍，分别为藿香、艾叶，与二阶关联规则的结果一致。关联规则结果提示，在预防病毒性肺炎中药外治法药物组成使用以山藿香、艾叶、苍术、佩兰、山柰、肉桂为主，再结合地域、气候等因素加减药物时临床效果较好。现代药理研究表明，藿香含有挥发油、黄酮、生物碱等化学成分，其主要含有的挥发油成分能有效抗炎、镇痛、抗菌、调节免疫、抗病毒[15]。艾叶中萜类、黄酮、芳香酸(醛)类物质及苍术、山柰、佩兰中的挥发油成分对细菌、真菌和病毒均有明显抑制作用[16-17]。病毒性肺炎病毒种类多样，在躯体方面表现症状多样，但其侵袭人体途径明确[18]，使用中医预防思想抵御病毒侵袭仍有药物规律可循。

纵观历史古籍收录的预防疫病外用方剂众多，其代表性著作葛洪的《肘后备急方》运用麝香、雌黄、朱砂等为主的太乙流金方和虎头杀鬼方、刘奎《松峰说疫》中避瘟丹、神圣避瘟丹、避瘟杀鬼丸等均是疫病外治预防代表方[19]，但受限于方中药物毒性及安全性问题，未在现代临床应用。中医外治疫病剂型多样，多见悬挂、佩戴、烧熏、点眼、塞鼻、取嚏、吹药、洗浴、涂搽等[20]，中医外治方法对于预防病毒性肺炎、阻断病毒传播应用具有前景广阔，有利于打破临证用药格局，探索多种抗病防病方法，提升对突发公共卫生事件应对能力，使中医学在现代疫情中得到充分发挥，普及到个人、家庭、社区，从基层共筑防疫防线。