真实世界使用双联支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病患者的临床特征及治疗规范性分析

易荣，许玉竹，冯玲，曾玉琴，颜又新，成玮，刘毅*，陈平*（.株洲市中心医院呼吸与危重症医学科，湖南 株洲 42000；2.中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科，长沙 400；3.中南大学呼吸疾病研究所，长沙 400）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见病，它以持续呼吸症状和气流受限为特征。慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）推荐支气管扩张剂为稳定期COPD患者治疗的基石。GOLD 文件推荐的两类长效支气管扩张剂分别为：长效β2受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物（LAMA）（双支扩剂）[1]。LABA 联合LAMA 为改善COPD 患者症状核心药物。目前，国内关于LABA/LAMA 固定剂量联合制剂（fixed-dose combination，FDC）的现状研究较少，本研究旨在了解在真实世界中，COPD 的初始及调整治疗中应用LABA/LAMA FDC 的患者的临床特征，并分析临床医师应用LABA/LAMA FDC 是否遵循GOLD 推荐。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2018年12月—2021年12月至中南大学湘雅二医院或株洲市中心医院呼吸科就诊并予以LABA/LAMA FDC 治疗的COPD[具备COPD危险因素暴露史、慢性呼吸道症状、吸入支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）占用力肺活量比值（FVC）＜0.7][2]的患者，在入组时进行问卷调查及肺功能检查，排除认知功能障碍、不能交流、不能配合完成肺功能的COPD 患者。

纳入人群按照入组前是否使用COPD 维持治疗药物分为 4 个亚组：① 初始组（初始维持用药就是LABA/LAMA FDC：包括乌美溴胺维兰特罗吸入粉雾剂62.5/25 μg（每次1 吸，每日1 次，葛兰素史克）、茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂110/50 μg（每次1 吸，每日1 次，诺华公司）、格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂7.2 μg/5.0 μg（每次2 吸，每日2 次，阿斯利康）；② 原LAMA 组（噻托溴铵粉雾剂18 μg，每次1 吸，每日1 次，正大天晴）；③ 原ICS/LABA 组（沙美特罗替卡松粉吸入剂50 μg/250 μg、50 μg/500 μg，每次1 吸，每日2 次，葛兰素史克），布地奈德福莫特罗粉吸入剂160 μg/4.5 μg、320 μg/9 μg（每次1 吸，每日2 次，阿斯利康）；④ 原ICS（吸入性糖皮质激素）/LABA＋LAMA 组（沙美特罗替卡松粉吸入剂50 μg/250 μg、50 μg/500 μg，每次1 吸，每日2 次，葛兰素公司史克）或者布地奈德福莫特罗粉吸入剂160 μg/4.5 μg、320 μg/9 μg（每次1吸，每日2 次，阿斯利康）分别联合噻托溴铵粉雾剂18 μg（每次1 吸，每日1 次，正大天晴）。本研究通过中南大学湘雅二医院伦理委员会批准及同意[（2016）伦审（科）第（076）号]。

1.2 观察指标

人口学特征包括年龄、性别、体质量指数（BMI）、吸烟情况；临床特征包括过去一年出现中度、重度急性加重次数、COPD 评估测试（CAT）评分、呼吸困难指数（mMRC）评分，FEV1，FEV1%Pred。

急性加重指患者呼吸道症状超过日常变异范围的持续恶化，并需调整药物治疗方案[2]。CAT 评分包括咳嗽、咳痰、胸闷、爬坡或上一层楼梯的感觉、家务活动、离家外出信心程度、睡眠和精力8 个项目，每个项目0～5 分，总分0～40 分[2]。

1.3 COPD 分组及肺功能分级标准

1.3.1 COPD 分组 根据患者症状及急性加重的风险将COPD 患者分为A～D 组。A 组：mMRC 0～1 分，CAT 评分＜10 分，且0 或1 次中度急性加重；B 组：mMRC ≥2 分，CAT 评分≥10 分，且0 或1 次中度急性加重；C 组：mMRC 0～1 分，CAT 评分＜10 分，且≥2 次中度急性加重或≥1次重度急性加重；D 组：mMRC ≥2 分，CAT 评分≥10 分，且≥2 次中度急性加重或≥1 次重度急性加重[2]。

1.3.2 肺功能分级 根据吸入万托林400 μg 后FEV1%预计值比值分为GOLD1 级：FEV1%≥80%Pred；GOLD2 级：50% ≤FEV1＜80%Pred；GOLD3 级：30%≤FEV1＜50%Pred；GOLD4 级：FEV1＜30%Pred[2]。

1.4 GOLD 推荐COPD 用药原则

推荐LABA/LAMA 初始治疗用于B、D 组症状多的患者[如CAT ≥20 分]；随访治疗中，如果使用LAMA 治疗后，仍然有持续呼吸困难或运动受限症状和/或急性加重，推荐调整治疗方案为LABA/LAMA。如应用ICS/LABA、ICS/LABA/LAMA 仍有持续呼吸困难或运动受限和/或急性加重病史，出现反复肺炎、ICS 用于无急性加重病史患者的症状治疗或ICS 治疗无反应，可调整治疗方案为LABA/LAMA[3]。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0 统计软件，计量资料进行正态检验，参数呈正态分布时，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布数据以中位数和四分位数表示[median（P25，P75）]。当各组数据呈正态分布且方差齐时采用两样本t检验，当数据部分和正态分布且方差不齐时采用Mann-Whitney 检验。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体研究人群一般资料

研究最终纳入691 人，平均年龄为（65.67±8.28）岁，87.70%为男性，平均BMI 为（22.5±3.5），83.21%患者有吸烟史，详见表1。

表1 总体研究人群的人口学特征(n＝691)Tab 1 Demographic characteristics of total COPD patients (n＝691)

2.2 不同情况下使用双支扩剂治疗的COPD 患者的临床特征

总体纳入人群中，CAT＜10 分的患者占比23.59%，10～19 分占55.43%，≥20 分占20.98%，平均CAT 为（14.63±6.57）分，72.65%的患者mMRC ≥2 分，47.47%无中重度加重史，75.54%患者无频繁急性加重，B 组患者占比42.11%，D 组占比37.19%。80.75%患者的肺功能为GOLD2～3级，中位FEV1 1.15 L，中位FEV1 50%Pred。

初始组523 人，占总研究人群75.69%，CAT＜10 分的患者占比24.67%，10～19 双支扩剂分占55.45%，≥20 分占19.88%，平均CAT 为（14.28± 6.34）分，70.94%的患者mMRC ≥2 分，B 组患者占比43.40%，D 组占比31.93%；51.05%的患者无加重史；该组中也观察到24.67%的患者（A 组及C 组）初始治疗使用 LABA/LAMA FDC。

原LAMA 组、原ICS/LABA 组、原ICS/LABA＋LAMA 组分别占总研究人群7.53%、10.56%、6.22%，见表2。

表2 不同情况下使用双支扩剂治疗的COPD 患者的临床特征Tab 2 Clinical characteristics among total and subgroup patients with COPD treated with LAMA/LABA FDC

2.3 治疗规范性

总体纳入人群中81.33%使用LABA/LAMA FDC 符合GOLD 推荐，初始组中16.64%的A 组患者和8.03%C 组患者初始治疗使用LABA/LAMA FDC，治疗方案不符合GOLD 推荐。

3 讨论

支气管扩张剂是稳定期COPD 患者的基础用药，LABA 作用于气道平滑肌细胞膜上的β2受体，使气道平滑肌舒张[4]。LAMA 阻断M 受体，抑制乙酰胆碱释放，达到舒张支气管的作用，而且能减少黏液分泌，从而减少气道阻力。LABA 主要作用于小气道，LAMA 主要作用在大中气道，联合使用LABA 和LAMA 这两种作用机制不同、作用部位不同的药物，不仅能增加支气管舒张程度，而且起效快，作用时间延长，也能最大限度减少药物不良反应[5]。目前，针对LABA/LAMA FDC的研究主要为干预性及疗效分析的研究，在真实世界中研究较少，美国首个关于真实世界中使用LABA/LAMA FDC 的人口特征和临床特征的研究表明：患者一般为老年人和超重者，并伴有冠心病、高血压和高脂血症[6]。英国一项真实世界中关于LAMA/LABA/ICS 与LAMA/LABA 疗效对比的观察性研究（该研究纳入1932 名使用LAMA/LABA 的患者）显示，使用LAMA/LABA 的患者老年人为主，大部分患者为男性，肺功能为中-重度阻塞性通气功能障碍，59.3%为急性加重低风险[7]。因国内LABA/LAMA FDC 上市时间不长，国内关于LABA/LAMAFDC 的研究主要是荟萃分析和疗效分析[8-9]，研究表明LABA/LAMA FDC 治疗COPD 安全有效，而缺少真实世界研究。本研究描述分析了真实世界中使用LABA/LAMA FDC 的COPD 患者的特征，结果表明，总体研究人群中，LABA/LAMA FDC 主要用于症状较重的COPD 患者的初始治疗，绝大多数为B、D 组患者，这符合GOLD 推荐。

但在初始治疗时，GOLD 推荐LABA 联合LAMA 用于症状严重，例如CAT ≥20 分的COPD患者，A 组用短效或一种长效支气管扩张剂，C组推荐初始治疗使用单支气管扩张剂。在本研究中，LABA/LAMA FDC 初始治疗中CAT ≥20 比例仅19.88%，有24.64% CAT＜10 分，其症状较GOLD 推荐为轻，甚至推荐了部分症状轻的患者使用。德国一项真实世界研究中也有类似发现，初始使用LABA/LAMA FDC 的COPD 患者中也只有40.4%基线CAT ＞20 分，有16.7%患者CAT＜10 分[10]。目前对于症状不严重的患者，起始治疗是采用双支扩剂，还是先用单支气管扩张剂，效果不佳再升级为双支扩剂，目前尚无定论，但在一项为期12 周的随机平行对照研究中，用乌美溴铵/维兰特罗替代噻托溴铵治疗，患者的FEV1 谷值和缓解药物使用情况得到显著改善，呼吸困难改善（TDI 改善≥1）的概率是噻托溴铵的1.78 倍（OR＝1.78；95%CI为1.2l 和2.64；P＝0.004）。该研究结果提示，尽早使用双支扩剂，患者生活质量改善更早，对于患者的症状控制有重要意义[11]。

本研究中，由少部分由LAMA、ICS/LABA 或ICS/LABA＋LAMA 调整为LABA/LAMA FDC，符合GOLD 文件COPD 随访调整治疗推荐。一项真实世界研究发现，双支扩剂治疗6 个月后，COPD患者CAT 评分改善率（治疗前后CAT 差值≥2 分）明显高于LAMA 和 ICS＋LABA 治疗组，这提示双支扩剂治疗改善患者症状明显优于LAMA 和ICS＋LABA 治疗[12]。FLAME 研究表明，针对急性加重低风险的COPD 患者，LABA/LAMA 与ICS/LABA 比较，可显著减少患者中重度急性加重及肺炎的发生风险，延缓至首次急性加重的时间[13]。部分患者由ICS/LABA＋LAMA 调整为LABA/LAMA FDC，目前撤除吸入性激素的证据有限，该部分患者调整用药可能原因是使用ICS/LABA＋LAMA 治疗效果不佳，或ICS 用于COPD 无使用ICS 指征，其疗效及预后有待进一步观察。

本研究的不足：纳入病例数较少；没有纳入合并症分析；也没有分析医师选择其方案的原因。在今后的研究中需进一步完善。

4 结论

在真实世界中，双支扩剂主要用于COPD 患者的初始启动维持治疗，其中绝大部分双支扩剂治疗患者为中度和重度COPD，临床症状较重，一部分用于调整治疗，基本与GOLD 推荐一致。但临床实践中，临床医师处方部分双支扩剂患者的症状较GOLD 文件推荐轻，甚至推荐了部分症状轻的患者使用双支扩剂。