半夏泻心汤治疗消化性疾病的理论基础及概述

何文广 刘小梨 谢意程

广州医科大学附属第四医院普外科，广州 511300

半夏泻心汤是我国古老的经典名剂之一，最初起源于东汉张仲景编著的《伤寒杂病论》［1］，内曰：“伤寒五六日，呕而发热者，柴胡汤证具，而以他药下之……柴胡不中用之，宜半夏泻心汤。”而在此论著中也首先提出了半夏泻心汤的用法及用量：“半夏（半升，洗），黄芩，干姜，人参，甘草（炙，各三两），黄连（一两），大枣（十二枚，擘）上七味，以水一斗，煮取六升，去滓，再煮取三升，温服一升，日三服”。即半夏泻心汤由半夏、黄芩、干姜、人参、炙甘草、黄连、大枣这七味药物组成，主治寒热杂错之痞证。越来越多的研究表明，半夏泻心汤在临床中得到越来越多的应用，尤其在消化道领域。因此，探讨半夏泻心汤在消化道疾病临床实践中的应用价值以及作用机制对提高患者整体治疗质量、探索研究开展方向均具有积极意义。本文通过收集国内外研究进展对这一问题作一综述，为临床治疗提供更多参考依据。

半夏泻心汤的发展及常见临床应用

随着方剂的流传，后世逐渐对半夏泻心汤做了延伸，其药物组成、用量及用法可能与初次略有不同。有文献搜集到有关半夏泻心汤近400条古籍文献记载，分析发现后世的半夏泻心汤方中，91.46%的药物组成与《伤寒杂病论》所载的7味药完全相同，并且后续的相关论著中也有效扩大了半夏泻心汤的使用范围，体现了中医学“异病同治”的理论［2］。而在方剂炮制上，后世也改善了制作、煎煮或服用方法，以尽可能降低毒性和提高药效。现代医学亦证实半夏泻心汤具有广泛作用，因此，2018年半夏泻心汤就被国家中医药管理局纳入到《古代经典名方目录（第一批）》［3］中，临床中常用于治疗急慢性胃炎、慢性肠炎、结肠炎、消化性溃疡、消化不良、胃肠功能紊乱及呕吐等胃肠道疾病［4］。由于其良好的疗效，在消化道肿瘤治疗方面也得到越来越多的探索和应用。

半夏泻心汤用于治疗良性消化性疾病的临床进展

范玉霞等［5］选取98例消化性溃疡患者作为研究对象，将其随机分成对照组和观察组，前者采用三联疗法治疗，而后者在此基础上联合半夏泻心汤，结果发现，联合了半夏泻心汤治疗的患者相比采用常规西药治疗者有效率显著增高（95.92%比79.59%，P＜0.05）；治疗后观察组患者上腹疼痛、嗳气、反酸、呕吐等症状评分均低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；停药1年后，观察组复发率显著低于对照组（2.04%比12.24%，P＜0.05）。另有其余若干针对消化性溃疡的报道也得出相似结论［6-7］，均发现加入了半夏泻心汤治疗的疗效显著优于常规西药治疗。

邵明水［8］将胃炎患者分成两组进行治疗，予以常规西药治疗的患者为对照组，在对照组基础上加入半夏泻心汤治疗的患者为观察组，结果显示：观察组治疗有效率为93.3%，明显高于对照组的60.0%（P＜0.05）。吴拓生［9］选取114例慢性萎缩性胃炎患者为研究对象，对照组采用常规四联疗法，而试验组在对照组的基础上联合半夏泻心汤治疗，结果提示：试验组和对照组治疗有效率分别为94.74%和71.93%（P＜0.05）。更有荟萃分析检索了Ovid、Embase、PubMed、Cochrane Library、万方、VIP（中文科学期刊数据库）和CNKI（中国国家知识基础设施）等7个电子数据库，纳入了26个随机临床试验（共1985例慢性萎缩性胃炎患者）进行分析，发现与中成药+西药相比，半夏泻心汤治疗效果更佳（RR1.29，95%CI1.24～1.35，P＜0.0001）并且安全性更高（MD0.33，95%CI0.18～0.58，P=0.002），其对于胃胀痛和打嗝等症状评分也有改善；此外，半夏泻心汤在抑制幽门螺杆菌、改善幽门螺杆菌相关炎症、减轻腺体萎缩、肠化生和胃黏膜异型增生的程度方面更为有效［10］。以上均表明在西医常规治疗的基础上加入半夏泻心汤治疗胃炎患者的有效率更高，同时不良反应更少，值得在临床中进一步推广和应用。

另外，半夏泻心汤在治疗溃疡性结肠炎方面也具有良好的应用前景。彭红琼［11］将64例患者分为两组，均用柳氮磺砒啶治疗，治疗组加用半夏泻心汤，结果显示：治疗组有效率93.5%，对照组81.8%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。另有其他相关研究同样证实半夏泻心汤配合西药柳氮磺砒啶治疗能有效改善症状和促进肠道黏膜病变，与单用西药的有效率和临床治愈率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）［12］。

半夏泻心汤用于治疗良性消化性疾病的作用机制

Liu等［13］通过广泛收集中药及中药复方相关基础实验研究，总结出中药涉及到的10种与逆转或延缓慢性萎缩性胃炎进展的信号通路，包括NF-κB信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路、Wnt/β-连环蛋白信号通路、JAK/STAT信号通路等，发现中药对信号通路的调节机制往往是多因素、多途径的。故而半夏泻心汤治疗胃肠道系统疾病的机制同样具有多样性和多靶点，对消化道组织细胞的增殖、分化、凋亡及转化等过程均发挥一定影响，对消化道疾病的防治具有重要意义。

现代药理学表明，半夏泻心汤可以通过抑制幽门螺旋杆菌以及降低血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）起到保护和修复胃黏膜的作用，并且它可以通过双向的调节机制恢复胃肠道动力，消除相关炎性反应［14-16］。此外，半夏泻心汤保护胃黏膜的作用机制还可能与下调表皮生长因子（EGF）、上调前列腺素Ⅰ（PGⅠ）和胃泌素（GS）的表达相关［17］。而Bai等［18］选用60只6周龄健康大鼠建立慢性萎缩性胃炎后，分别以3种不同剂量（6、12、24 g·kg-1·d-1）的半夏泻心汤对大鼠进行灌胃治疗，并在24周后对大鼠实施安乐死以收集胃组织标本，结果显示：3种剂量的半夏泻心汤均能显著逆转慢性萎缩性胃炎造成的不良反应，与对照组相比，服用半夏泻心汤的大鼠炎症细胞浸润减少，胃黏膜形态改善、厚度增加，胃腺体数量增加，血清胃泌素水平升高，炎症分级明显降低（均P＜0.01），表明半夏泻心汤抗炎作用显著，对慢性萎缩性胃炎疗效良好，有利于阻止其进展为早期胃癌。另外，半夏泻心汤降低Nrf2的转录活性，关闭Nrf2信号通路，降低NQO1、GST的表达水平，实现正常的氧化-抗氧化平衡可能是其治疗慢性萎缩性胃炎的作用机制之一［19］。

另有研究证实：半夏泻心汤可以通过抑制TLRs/NF-κB通路改善感染幽门螺旋杆菌大鼠的炎症介质释放从而发挥抗炎作用［20］。徐凤等［21］通过建立三硝基苯磺酸（TNBS）诱导小鼠实验性溃疡性结肠炎模型，发现给予半夏泻心汤治疗的溃疡性结肠炎模型小鼠ZO-1和Occludin的表达水平显著升高，提示半夏泻心汤可能是通过升高这两者的表达以保护溃疡性结肠炎的黏膜屏障。

半夏泻心汤用于治疗恶性消化道疾病的临床进展

由于半夏泻心汤治疗胃肠道疾病具有良好疗效，临床中目前也考虑将其用于改善肿瘤化疗引起的胃肠道反应。呼永华和薛文翰［22］发现在采用半夏泻心汤及托烷司琼治疗的治疗组中，患者化疗后第5天食欲不振及恶心呕吐有效控制率达95.0%，明显高于只采用托烷司琼治疗的对照组（65.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）。龚仪棠［23］将接受化疗后出现胃肠道反应的120例肿瘤患者随机分为两组，对照组采用常规西医治疗，观察组患者在西医基础上联合半夏泻心汤治疗，结果显示观察组和对照组治疗有效率分别为96.67%和86.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。Li等［24］开展了一项前瞻性非随机对照研究，纳入80例Ⅲ期结肠癌术后出现寒热错杂征的患者，将其分为试验组（半夏泻心汤+化疗）和对照组，发现试验组中94.3%的患者的寒热错杂征症状改善，而对照组仅为62.2%（P＜0.05），试验组患者的中位无疾病生存期也远高于对照组（22.371个月比13.932个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，半夏泻心汤联合化疗治疗结肠癌患者可以明显减缓患者寒热错杂征的临床症状，并能够有效减少化疗相关不良反应，提高患者生活质量并且有效延长患者的无疾病生存期。

半夏泻心汤用于治疗恶性消化道疾病的临床进展

研究发现半夏泻心汤里的多种单药活性成分均可发挥抗肿瘤效应，对小鼠体内的癌细胞增殖生长具有强力抑制作用［21］。Yan等［25］选取50只SPF-BALB/c裸鼠建立结肠癌裸鼠模型，用试剂盒检测血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）以及检测血清促炎细胞因子、相关凋亡蛋白、炎症和氧化应激蛋白的表达水平，半夏泻心汤可以降低裸鼠体内SOD、MDA含量以及血清中的促炎细胞因子；蛋白印迹显示，不同浓度半夏泻心汤可增加Bax、Caspase-3、Caspase-9的蛋白表达，而Bcl-2的表达则降低；结果发现半夏泻心汤通过凋亡途径和MAPK/NFkB途径对SW-480结肠癌裸鼠移植瘤有明显的抑瘤作用。罗玉婷等［26］发现半夏泻心汤部分成分与SRC、STAT3、TNF、IL6等靶点有较强亲和能力，因此其可能通过抑制细胞增值、调控细胞周期、诱导细胞凋亡及抗炎作用起到抗结肠癌作用；运用药理学网络和分子对接方法，通过重要数据库、中国药典和文献查阅，收集了半夏泻心汤中7种中药的化学成分和作用靶点，以探究其用于治疗结肠癌的潜在分子机制；其预测结果表明，半夏泻心汤共有190个活性成分和324个相应靶点，涉及74个结肠癌潜在靶点；Cytoscape拓扑分析显示了11个关键靶点，如STAT3、TP53、AKT1、TNF、IL6和SRC，以及10个核心成分，如槲皮素、β-谷甾醇、黄芩素、小檗碱和6-姜辣素；在富集分析中，共获得106个KEGG通路，主要涉及PI3 K-AKT信号通路、TNF信号通路和TP53信号通路；分子对接结果表明，黄芩素、小檗碱、甘草酸和6-姜辣素与SRC、STAT3、TNF和IL6有很高的亲和力，提示半夏泻心汤有抑制结肠癌细胞增殖、调节其细胞周期及诱导其凋亡的作用。

另外，崔国宁等［27］通过观察半夏泻心汤对骨髓间充质干细胞（BMSCs）外泌体与人胃癌细胞BGC-823增值的影响，发现半夏泻心汤可抑制BMSCs外泌体诱导的BGC-823细胞增殖，其机制可能与下调Shh、Smo、Ptch1、Gli1及C-myc mRNA表达，抑制Shh信号通路有关。Feng等［28］研究了半夏泻心汤在胃癌中作用程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的调节机制，其收集了服用了方剂的胃癌患者的标本和一般基线数据，用免疫组化监测PD-L1、缺氧诱导因子1（HIF-1）、表皮生长因子受体（EGFR）、干扰素γ受体（IFNGR）和Toll样受体4（TLR4）的表达，用酶联免疫吸附测定检测血清标本中EGF、IFNG和白细胞介素6（IL-6）的表达，并同时进行细胞实验和动物实验，结果发现胃癌患者组织中PF-L1、HIF-1、EGFR、IFNGR和TLR的表达明显增加，血清中EGF、IFNG和IL-6的表达增加，半夏泻心汤及其主要成分对PD-L1调节网络中每个通路的关键分子都有靶向作用。细胞实验表明，半夏泻心汤可抑制PD-L1、HIF-1、EGFR和TLR4的表达，但对IFNGR的表达无明显影响，从而抑制胃癌细胞增值和促进细胞凋亡，该结果与胃癌小鼠的动物实验结果一致。因此，半夏泻心汤可以对主要癌基因的多靶点、多途径调控，从而抑制肿瘤细胞。

结论与展望

半夏泻心汤对抑制胃液分泌等疗效确切，对胃肠道有保护和调节功能。同时，本文总结了半夏泻心汤通过抑制细胞增值、调节细胞周期、诱导细胞凋亡和抗炎作用发挥抗癌效果，且是通过多成分、多靶点、多途径的分子机制，因此用其治疗化疗所致的呕吐在临床中有非常广泛的应用前景。基于此，笔者拟开展一项“半夏泻心汤联合谷氨酰胺对大鼠化疗相关性腹泻肠道屏障功能的影响”，以更深入地探索半夏泻心汤在化疗治疗中的疗效及作用机制。