骨康胶囊合并非甾体抗炎药致肝损伤2例

戚留英 高悦 杨林

上海市松江区中心医院药剂科，上海 201600

通信作者：杨林，Email：14732981@qq.com

骨康胶囊主要由芭蕉根、酢浆草、补骨脂、续断、三七组成，主要用于骨折、骨性关节炎、骨质疏松症属肝肾不足、经络瘀阻者。近年来骨康胶囊引起的肝损伤时有报道［1-5］。有学者对骨康胶囊肝损伤风险特点及因素分析，认为主要与方中补骨脂有关，长时间用药、老年患者用药、既往存在肝脏疾病可能是服用骨康胶囊后引起肝损伤的易感因素［6］。本文就2 例老年患者服用骨康胶囊合并非甾体药物出现肝损伤进行全面分析，旨在提醒医务工作者对于肝毒性药物的谨慎联用。

病例资料

1、例1

女，87 岁，因腹痛于2020 年6 月3 日收入松江区中心医院消化内科病房。患者无明显诱因下出现腹痛2 d，上腹痛明显，疼痛可忍受，无恶心、呕吐，胸闷、胸痛，呕血、黑便、血尿、皮肤瘙痒、意识障碍、腹胀等，至松江区中心医院急诊内科就诊，急诊生化报告（20200603）：丙氨酸氨基转移酶（ALT）901.10 IU∕L↑，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）1 022.70 IU∕L，碱性磷酸酶（ALP）325.00 IU∕L，总胆红素（TBil）67.00 μmol∕L，拟“腹痛待查、肝功能不全”收入消化内科。患者既往有骨质疏松、关节炎病史多年，于2020 年5 月24 日起服用碳酸钙500 mg，1 次∕d，醋氯芬酸肠溶片0.1 g，1 次∕d，骨康胶囊1.2 g，3 次∕d，并于当日检查肝功能ALT 14.80 IU∕L，AST 20.50 IU∕L，ALP 66.00 IU∕L，TBil 7.80 μmol∕L。否认其他药物、保健品服用史。

入院体检：体温36 ℃，脉搏65 次∕min，呼吸20 次∕min，血 压131∕70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。皮 肤 色 泽 偏黄，结膜无充血，巩膜黄染，未见紫癜、蜘蛛痣；心率65 次∕min，律齐，两肺呼吸音清。腹软，中上腹稍压痛，无跳痛，未扪及肿块，肝脾未触及，胃区无振水声。肝浊音上界右锁骨中线第5 肋间，肝区无叩击痛，无移动性浊音。实验室检查（20200604）：ALT 787.52 IU∕L，AST 837.58 IU∕L，ALP 294.22 IU∕L，TBil 54.19 μmol∕l，凝血指标凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）1.44。患者肝炎病毒血清学检测均为阴性，患者自身免疫报告提示抗核抗体均为阴性，故不考虑病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。腹部超声检查示：脂肪肝、慢性胆囊炎。上腹部增强CT 示：胆囊壁明显水肿，增厚改变。故排除胆道结石及肿瘤，结合患者病史考虑药物性损伤可能，嘱患者停用骨康胶囊和醋氯芬酸肠溶片，并予甘草酸镁注射液200 mg 静脉滴注，1次∕d，谷胱甘肽注射液1.8 g静脉滴注，1次∕d，丁二磺酸腺蛋氨酸注射剂0.5 g 静脉滴注，1 次∕d，熊去氧胆酸胶囊500 mg 口 服，2 次∕d。2020 年6 月6 日，复 查 肝 功 能ALT 490.60 IU∕L，AST 222.90 IU∕L，TBil 77.00 μmol∕L，肝功能较前有改善，继续维持原治疗方案。2020 年6 月8 日，ALT 275.51 IU，AST 101.08 IU∕L，ALP 299.84 IU∕L，TBil 52.97 μmol∕l；2020 年6 月12 日，ALT 84.7 IU∕L，AST 25.8 IU∕L，ALP 204.00 IU∕L，TBil 34.00 μmol∕L，患 者 肝 功能明显好转，于2020 年6 月15 日出院。出院后给以甘草酸二胺肠溶胶囊口服治疗，门诊定期随访。2020 年7 月26 日复查肝功能示：ALT 15.40 IU∕L，AST 23.70 IU∕L，ALP 129.00 IU∕L，TBil 11.20 μmol∕L

2、例2

女性，67 岁，因体检发现肝功能异常3 d 于2020 年9 月12 日到松江区中心医院消化内科门诊就诊，门诊生化报告（20200912）示：ALT 644.17 IU∕L，AST 350.42 IU∕L，ALP 418.05 IU∕L，TBil 18.63 μmol∕L。患者无乏力、食欲减退、厌油腻、皮肤巩膜黄染等症状。患者既往高血压病5 年余，血压最高达150∕90 mmHg，平素服用替米沙坦、苯磺酸左氨氯地平控制血压，自述血压控制在130∕80 mmHg，否认药物及食物过敏史。追问病史，患者因右膝关节疼痛服用洛芬待因片1 片，3 次∕d，骨康胶囊1.2 g，3 次∕d，骨松宝颗粒5.0 g，2 次∕d，具体时间不详，否认药物及食物过敏史。门诊予注射用还原型谷胱甘肽1.8 g 保肝治疗2 d。2020 年9 月15 日收治松江区中心医院消化内科病房。

入院体检：体温36.6 ℃，脉搏69 次∕min，呼 吸20 次∕min，血压114∕66 mmHg。患者皮肤色泽正常，弹性好，无水肿，巩膜无黄染，未见紫癜、蜘蛛痣；肺部听诊呼吸音及语音传导双侧对称，无摩擦音及干、湿啰音；心率69 次∕min，律齐，未闻及杂音；腹软，全腹无压痛、反跳痛，未扪及肿块，肝脾未触及，肝区无叩击痛，无移动性浊音。实验室检查（20200913）PT-INR 1.02；肝炎病毒血清学检测均为阴性，自身免疫报告提示抗核抗体均为阴性，故不考虑病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。腹部CT 平扫：门静脉周围淋巴郁滞，提示肝实质损害、肝门淋巴结肿大。腹部超声检查未见明显异常。综合以上，考虑药物性损伤可能，嘱患者停用洛芬待因片、骨康胶囊及骨松宝颗粒，并予还原性谷胱甘肽注射液1.8 g 静脉滴注，1 次∕d，异甘草酸镁注射液200 mg 静脉滴注，1 次∕d。2020 年9月16日复查肝功能示：ALT 494.46 IU∕L，AST 222.35 IU∕L，ALP 312.7 IU∕L，TBil 14.88 μmol∕L，继续上述治疗。2020 年9 月22 日ALT 123.34 IU∕L，AST 40.51 IU∕L，ALP 181.92 IU∕L，TBil 9.93 μmol∕L，患者肝功能逐渐好转，准予出院。出院后继续给予复方甘草酸苷片口服，并定期门诊随访。2020 年10 月9 日，复查肝功能示：ALT 29.91 IU∕L，AST 24.63 IU∕L，ALP 111.08 IU∕L，TBil 9.95 μmol∕L。

关联性评价

例1 患者2020 年5 月24 日肝功能检查正常，口服骨康胶囊、醋氯芬酸、碳酸钙D 片10 d 后出现肝功能损伤，与用药有合理的时间关联性；碳酸钙D 片说明书中未提及肝损伤的不良反应，检索中国知网和万方数据库截至2020 年月12 月31 日收录的文献未见相关不良反应报道，暂不考虑肝功能损伤由碳酸钙引起；骨康胶囊、醋氯酚酸说明书均有记载肝损伤、肝酶升高的不良反应，为已知的不良反应。患者入院后经询问病史、实验室检查及影像学检查后基本排除其他原因引起的肝损伤；经停用可疑药物并给予保肝治疗后病情明显好转。例2 的肝功能损伤发生在口服骨康胶囊、洛芬待因片、骨松宝颗粒治疗后，具体时间不详，患者出现的肝功能损伤与用药有合理的时间有关联性；骨康胶囊、洛芬待因片均有记载肝损伤、转氨酶升高的不良反应，为已知的不良反应，且有两者联合用药导致肝损伤的相关报道［7］，而骨松宝颗粒说明书其不良反应尚不明确，检索中国知网和万方数据库截至2020 年12 月31 日收录的文献未见相关不良反应报道，暂不考虑肝功能损伤由骨松宝颗粒引起。患者因高血压长期服用替米沙坦、苯磺酸氨氯地平，血压稳定，近期未调整药物，可排除降压物引起的肝损伤，同时实验室检查及影像学检查后基本排除此次肝损伤与患者原患疾病有关。根据《药物性肝损伤诊治指南》［8］推荐的Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCUM 量表），2 例患者的肝损伤与骨康胶囊及非甾体抗炎药关联性的评价均为7分，由骨康胶囊联合非甾体抗炎药引起药物性肝损伤的关联性评价均为“很可能”，严重程度均为1 级（轻度肝损伤），例1患者肝损伤的临床分型为混合型肝损伤，例2为肝细胞损伤型，停用骨康胶囊及非甾体抗炎药，给予对症治疗后肝功能均明显好转。

讨 论

骨康胶囊自2002 年上市以来，临床应用较为广泛，在临床上多与适应证相同或相似的骨伤科类药、抗炎镇痛类药配伍使用，但相继有其肝损伤的病例报道。靳宝芬和杨露［9］报道1 例骨康胶囊与双氯芬酸钠肠溶片联合应用致药物性肝损伤的案例，徐慧薇等［7］报道了骨康胶囊、接骨七厘丸和洛芬待因片致急性肝损伤的案例，叶晓莉等［10］报道了依托考昔与骨康胶囊联合应用导致急性药物性肝损伤的案例。张斌和甘国林［11］分析近10 年有关中药药物性肝损伤的临床资料，发现引起肝损害的常见单味中药主要有柴胡、大黄、何首乌、雷公藤、苍耳子、补骨脂、艾叶、麻黄、草乌头、广防己等。骨康胶囊的主要成分中含有的补骨脂可能是其导致药物性肝损伤的主要原因［12-13］。补骨脂为豆科植物补骨脂的干燥成熟果实，始载于《雷公炮炙论》，为临床常用中药，具有温肾助阳、固精缩尿、温脾止泻、纳气平喘之功效，是补肺活血胶囊、骨康胶囊等经典方剂的重要组成药物。现代研究表明，其具有良好的抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗抑郁、促进骨生长、肝保护及神经保护等作用，而长期或大量服用补骨脂或其制剂可引起药物性肝毒性［14］。毒理学研究显示，补骨脂素用药引起机体的不良反应涉及生殖系统、免疫系统、神经系统和肝、肾等实质性脏器，尤其对肝脏损伤最为严重。同时补骨脂素致肝损伤机制并非单一，目前已被证实肝毒性与引起机体胆汁淤积、干扰肝再生、氧化应激反应与线粒体功能障碍、内质网应激反应、抑制肝药酶活性、氨基酸代谢异常相关。

肝脏是机体的主要代谢器官，也是重要的解毒器官，药物吸收入血后在体内经肝脏进行代谢转化，产生的代谢产物或原型药物本身会对肝脏造成直接或间接损害。有学者研究发现老年人合并疾病多，联合用药多，亦会增加肝损伤的发生率［15］。本文2 例报道均为老年患者，在使用骨康胶囊时联合非甾体抗炎药止痛治疗后发生肝损伤。非甾体类抗炎药具有广泛的肝损伤作用，不宜长时间服用，它会干扰肝细胞P450氧化酶代谢过程，引起活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺过量生成，进而导致肝脏转氨酶升高，严重的还会出现肝脏毒性反应，导致肝细胞死亡［16］，与其他肝毒性药物联用增大了其肝损伤的风险。

本文提示，骨康胶囊和非甾体抗炎药均具有引起肝损伤的可能，临床使用时联合用药需慎重，尤其对于老年患者，应密切监测肝功变化，尽量做到“早发现、早诊断、早治疗”，避免病情进一步恶化。