不明原因复发性流产中西医治疗的研究进展

曲云青，冯晓玲，韩智宇

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

复发性流产是指连续发生2 次或以上的自然流产，在育龄期妇女中的患病率约为1%～3%，且近年来呈上升趋势。反复流产可导致患者子宫内膜损伤、感染及宫腔内粘连等，严重者可导致不孕［1］。不明原因复发性流产是指发病原因尚不明确的复发性流产，除给患者身体健康造成严重损害外，另因其病因不详，患者常担忧是否再次流产，精神心理压力较大，不利于家庭幸福及社会和谐［2］。近年来，临床上治疗不明原因复发性流产的方法多样，西医及中医疗法均在此类患者的治疗中取得一定疗效，本研究对不明原因复发性流产中西医治疗的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供指导。

1 西医治疗

1.1 免疫治疗

免疫治疗法在不明原因复发性流产患者的临床治疗中较常见，主要包括主动免疫治疗、被动免疫治疗及粒细胞集落刺激因子等。

1.1.1 主动免疫治疗 主动免疫治疗是指利用淋巴细胞悬液（丈夫或第三方血液中）行前臂皮内注射，刺激患者机体出现免疫应答，从而抑制母体对胎儿的免疫排斥反应。目前，临床上关于淋巴细胞主动免疫治疗的方案较多，且取得了一定成效。陈建玲［3］研究表明，对380 例不明原因复发性流产患者采用淋巴细胞主动免疫治疗，再流产率为10.3%，妊娠成功率为89.7%，说明淋巴细胞主动免疫治疗可改善未明原因复发性流产患者妊娠结局。马征兵等［4］研究显示，对190 例不明原因复发性流产患者行淋巴细胞主动免疫治疗，妊娠前2 个月开始，3～5 次，间隔2 周/次，直到封闭抗体复查时转为阳性，对少数仍是阴性者则不再注射，嘱其备孕，待妊娠后再次主动免疫治疗3 次，当患者6 个月内未受孕时，则临时免疫治疗一次，经治疗后有158 例患者孕28 周产前筛查显示无异常，7 例孕中期产前筛查显示胎儿畸形或染色体异常而行引产术，保胎成功率83%，胎儿异常率3.7%，表明淋巴细胞主动免疫治疗对不明原因复发性流产患者的保胎成功具有积极作用。

1.1.2 被动免疫治疗 被动免疫治疗是指静脉注射免疫球蛋白，激活补体系统、降低外周血中自然杀伤细胞数目与活性以及抑制炎症介质的产生，从而促进孕卵着床以及发育。此种疗法治疗同种免疫因素或外周血自然杀伤细胞升高的复发性流产患者具有一定的效果，如吕春红等［5］研究表示，对复发性流产患者静脉注射丙种球蛋白，临床妊娠成功率为64.44%。以上研究结果证实被动免疫治疗在复发性流产患者中可取得一定成效，但效果不理想，加上静脉注射免疫球蛋白成本昂贵，其是否应用于不明原因复发性流产中尚存在争议。

1.1.3 粒细胞集落刺激因子 粒细胞集落刺激因子可促进分叶核粒细胞增殖及分化，对胎盘代谢以及滋养层细胞的生长具有积极作用，并可调节子宫内膜修复，有利于妊娠成功。有研究表明，对薄型子宫内膜患者行腔灌注粒细胞集落刺激因子，可改善子宫内膜厚度［6］。Mekinian 等［7］研究显示，对不明原因复发性流产患者在排卵后至妊娠第9 周给予粒细胞集落刺激因子治疗，其活产率为82.8%，而接受安慰剂治疗者的活产率为48.5%。但Zafardoust等［8］研究显示，对不明原因复发性流产患者宫内注射粒细胞集落刺激因子，其临床妊娠率、流产率与未使用粒细胞集落刺激因子患者无明显差异。粒细胞集落刺激因子在不明原因复发性流产患者的临床应用效果尚需进一步探讨及评估。

1.2 免疫抑制治疗

免疫抑制治疗用于不明原因复发性流产的临床治疗中已取得一定疗效，主要包括糖皮质激素、环孢素、肿瘤坏死因子-α 抑制剂等。

1.2.1 糖皮质激素 糖皮质激素药物可对巨噬细胞的吞噬作用产生抑制效果，阻滞免疫细胞增殖，减少浆细胞抗体生成，并对胎盘组织肿瘤坏死因子-α 的产生具有抑制作用，且可促使子宫内膜自然杀伤细胞毒性降低。目前，此种疗法已应用于临床中，其中醋酸泼尼松为常用糖皮质激素，贾新转等［9］研究显示，对原因不明复发性流产患者应用醋酸泼尼松联合阿司匹林治疗后的持续妊娠>12 周的百分率明显高于应用安慰剂联合阿司匹林治疗者，证明使用泼尼松有利于改善未明原因复发性流产患者妊娠结局。欧华等［10］研究表明，对不明原因复发性流产患者使用阿司匹林、泼尼松、爱乐维维生素片治疗后，妊娠满12 周见胎芽、胎心、颈项透明层值正常即治疗成功率为83.8%，而应用叶酸者的治疗成功率为54.1%，表明泼尼松在改善不明原因复发性流产患者的妊娠结局中具有一定作用。但长期使用泼尼松可出现一系列不良反应，其临床应用价值尚有待进一步探讨。

1.2.2 环孢素 环孢素A 作为选择性免疫抑制剂已广泛应用于自身免疫性疾病及器官移植的治疗中。近年来有研究［11］显示，环孢素A 能够诱导母体对胎儿产生免疫耐受，以防止胎儿受到母体的攻击，提高胎儿活产率。Azizi 等［12］研究表明，环孢素A 治疗Th1/Th2 比值升高的反复性流产患者的分娩成功率为81.5%，可促进妊娠结局改善。但目前将环孢素A 应用于不明原因复发性流产患者的临床研究尚少，其临床疗效及安全性评估仍需大量样本进行研究验证。

1.2.3 肿瘤坏死因子-α 抑制剂 肿瘤坏死因子-α 表达水平过高可抑制滋养层细胞侵袭及增殖，导致滋养层细胞及蜕膜螺旋动脉四周的血管平滑肌细胞凋亡，不利于妊娠。有研究显示，原因不明习惯性流产患者外周血中肿瘤坏死因子水平明显升高［13］。另有研究表明，对类风湿性关节炎患者怀孕期间继续应用肿瘤坏死因子-α 抑制剂依那西普治疗，能控制病情，且帮助成功分娩一活产男婴［14］。但肿瘤坏死因子-α 抑制剂在不明原因复发性流产患者的临床应用仍需大量前瞻性研究以给予准确评估。

1.3 抗凝治疗

抗凝治疗指应用抗凝药物以改善不明原因复发性流产患者机体高凝状态，从而预防胎盘梗死，以提高临床妊娠率。近年来，低分子肝素及阿司匹林已被广泛应用在此类患者的临床治疗中，且取得一定效果。

1.3.1 低分子肝素 低分子肝素为抗凝血酶抑制剂，可改善血液循环，预防胎盘微血栓形成，并能调节滋养细胞生长及分裂，诱导滋养细胞增殖。有研究［15］表明，对不明原因复发性流产抗磷脂抗体阴性患者早期开始应用低分子肝素治疗，可降低妊娠前20 周的流产率。Abou-Saif 等［16］研究表明，低分子肝素具有改善伴子宫动脉阻力指数升高的反复性流产患者妊娠结局的潜力。另有研究表明，对复发性流产患者采用低分子肝素联合传统安胎治疗安全有效，可延长妊娠时间，提高治疗成功率［17］。此外，黄珊珊等［18］研究显示，对高凝状态复发性流产患者在阿司匹林、黄体酮及人绒毛膜促性腺激素安胎治疗的基础上加用低分子肝素钙，其妊娠成功率为92.65%，明显高于未使用低分子肝素钙治疗患者（68.0%）。低分子肝素在不明原因复发性流产患者的治疗中具有积极作用，常与其它保胎治疗手段联合使用。

1.3.2 阿司匹林 阿司匹林可抑制抗血小板聚集及血栓形成、减少血栓素生成、缓解血管收缩，具有一定的保胎功用，可促进临床妊娠结局改善。有研究表明，对不明原因复发性自然流产患者使用预防剂量的肝素钙和阿司匹林，可增加安全度过妊娠早期3 个月的机会［19］。另有研究表明，对不明原因复发性流产患者在黄体酮、人绒毛膜促性腺激素、维生素E 及中药黄芪汤治疗的基础尚上，加用肝素及阿司匹林治疗，可提高妊娠成功率［20］。赵骏达等［21］研究表明，在常规保胎治疗基础上，对复发性流产孕妇加用阿司匹林及泼尼松治疗，可有效改善妊娠结局。阿司匹林与低分子肝素联合用药的效果更佳，但治疗过程中需监测患者凝血指标，观察有无瘀斑、牙龈出血、血小板减少等不良反应。

1.4 孕激素治疗

孕激素是临床治疗未明原因复发性流产患者的重要方法之一，常用包括地屈孕酮、黄体酮、人绒毛膜促性腺激素等。

1.4.1 地屈孕酮 地屈孕酮同内源性孕激素的结构相似，可与孕激素受体结合而发挥保胎作用，且生物利用度高及代谢稳定，治疗不明原因复发性流产具有积极意义。有研究表明，对复发性流产患者采用地屈孕酮辅助主动免疫疗法治疗后的保胎成功率及流产率分别为97.37%、2.63%，而单纯主动免疫疗法分别为76.32%、23.68%，证实地屈孕酮在复发性流产患者中有效［22］。Ismail 等［23］研究表明，对有不明原因复发性流产史妇女在怀孕之前的黄体期给予孕酮，可降低流产风险。另有研究表明，在黄体功能不全所致复发性流产患者中，单纯应用地屈孕酮治疗的保胎成功率为62.7%，而应用地屈孕酮联合中药滋肾育胎丸治疗的保胎成功率为85.3%，表明地屈孕酮单独应用与复发性流产患者效果欠佳［24］。在不明原因复发性流产患者的临床治疗中，多将地屈孕酮与其他疗法联合使用。

1.4.2 黄体酮 黄体酮作为天然孕激素，可补充黄体功能，降低妊娠子宫兴奋性及调节母体、胎儿免疫环境，是临床保胎的主要治疗手段。有研究表明，对30 例不明原因复发性流产患者给予黄体酮（20 mg/d）肌肉注射，于孕56 d 行B 超检查显示保胎成功（有胎心）的有22 例（73.33%）［25］。另有研究表明，对原因不明性复发流产患者采用固肾安胎丸联合黄体酮胶囊治疗后的妊娠成功率及活胎分娩率均较单纯应用黄体酮胶囊治疗患者提高［26］。黄体酮在改善不明原因复发性流产患者妊娠结局方面具有积极作用，但需联合其他药物以提高妊娠成功率。

1.4.3 人绒毛膜促性腺激素 人绒毛膜促性腺激素属于黄体功能刺激剂，可增加孕酮合成以及延长黄体功能，并可刺激雌激素与孕激素分泌，促进内膜着床条件改善，对保护胚胎生长发育具有积极作用。有研究表明，于黄体中期注射人绒毛膜促性腺激素的不明原因复发性流产患者的持续妊娠机会较未接受人绒毛膜促性腺激素支持患者明显增加，且接受人绒毛膜促性腺激素支持患者的流产绝对风险显著降低［27］。另有研究表明，在冻融胚胎移植前行阿托西班静推及人绒毛膜促性腺激素宫腔灌注，可提高胚胎着床率及活产率［28］。在临床实际治疗中，人绒毛膜促性腺激素常与其他药物联合应用于不明原因复发性流产患者。

2 中医治疗

不明原因复发性流产在中医属“数堕胎”、“滑胎”等范畴，其病因病机复杂，多由脾肾亏虚所致，亦与气血两虚、气血瘀滞、寒凝等有关［29］。治疗以补肾健脾为主，兼补益气血、理气活血化瘀、温经散寒等。

2.1 中医药

2.1.1 补肾健脾法 有研究表明，菟丝子、白术等中药具有补肾健脾安胎的功效［30］。杨慧等［31］研究表明，对不明原因复发性流产患者可给予黄体酮肌内注射联合补肾健脾法（党参、菟丝子、白术、淮山药、杜仲、黄芪、陈皮）综合治疗。党参、菟丝子及淮山药健脾补中益气，杜仲补益肝肾，白术健脾安胎，陈皮健脾，黄芪补气安胎，通过补肾健脾安胎能显著提高临床妊娠率及胎儿活产率。杨秀芳等［32］研究表明，对原因不明性复发性流产患者采用黄体酮、人绒毛膜促性腺激素保胎联合中医补肾健脾益气养血方（熟地、紫河车、枸杞子、山萸肉、覆盆子、淫羊藿、山药、当归、白芍、香附、红花）治疗后的妊娠成功率高达89.55%，较单纯西药组68.29%明显升高。陈晶晶等［33］研究显示，对不明原因早期复发性流产患者采用补肾健脾中药（桑寄生、白术、怀山药、党参、菟丝子、续断、杜仲、制首乌、白芍、黄芩、陈皮、甘草）与西医（叶酸片、天然维生素E）结合治疗，其成功妊娠率为62.85%，较单纯西药治疗（42.85%）明显提高。

2.1.2 补肾活血法 有研究表明，益母草、当归等中药具有补血、活血、止血的功用，能够改善血液循环，防止血栓形成，并可止血，避免胎盘剥离的发生［34］。冯晓玲等［35］研究显示，治疗抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者在使用地屈孕酮的基础上，可加用补肾活血方（丹参、菟丝子、阿胶、续断、桑寄生、黄芪）治疗。丹参活血调经，可抑制血小板聚集及血栓形成；菟丝子、续断及桑寄生则补肾安胎，可增强正常免疫功能，亦可对过度免疫反应产生抑制作用；阿胶、黄芪补益气血，以上共奏补肾活血安胎之效，显著提高了临床效果及胎儿活产率。杨学红研究表明，对复发性流产妇女使用西药（泼尼松、阿司匹林）联合补肾养血活血方（鸡血藤、当归、地龙、白芍、桂枝、甘草、通草、全蝎、细辛）治疗，可明显改善患者子宫内膜与卵巢的血流动力学指标，提高临床疗效［36］。向英等［37］研究显示，对封闭抗体阴性复发性流产患者应用中药补肾活血方（菟丝子、桑寄生、益母草、杜仲、续断、当归、生地黄、白芍、白术、丹参、川芎、柴胡、黄芩、黄芪）加穴位贴敷（菟丝子、桑寄生、女贞子、山茱萸、杜仲研末蜂蜜配制贴敷于双侧太冲穴、涌泉穴）治疗后的妊娠成功率为82.0%，较单纯中药补肾活血方治疗（62.0%）增高。另有研究表明，对不明原因复发性流产妊娠患者给予补肾活血方（菟丝子、川续断、党参、丹参、阿胶、桑寄生、黄芪）联合地屈孕酮治疗，保胎成功率高达93.33%［38］。

2.2 针灸疗法

中医针灸疗法治疗未明原因复发性流产患者亦具有一定的应用价值。有研究表明，对不明原因复发性流产患者应用中医针灸治疗，选取肾俞、气海、关元、三阴交、足三里及大赫穴位进行针刺，针灸后可调节T 淋巴细胞CD4+、CD4+/CD8+数量及比值，降低异常免疫水平，促使流产发生风险降低［39］。另袁晓兰等［40］研究显示，对复发性流产患者采用阿司匹林联合中医腹针（主穴：气海、关元、中脘、下脘、中极、子宫穴、地机；辨证加减：血瘀者另加三阴交、血海，肝肾不足者另加天枢、足三里，肝郁气滞者另加太冲、气穴）治疗，可提高患者机体免疫力，改善妊娠状态。

3 小结及展望

综上所述，不明原因复发性流产为临床妊娠较为常见的并发症之一，其病因复杂且常存在多种致病因素，临床可充分利用生殖免疫学发展来完善不明原因复发性流产的诊疗。西医免疫治疗、免疫抑制治疗、抗凝治疗、孕激素治疗及中医中药、针灸均是目前临床治疗不明原因复发性流产的重要手段。中医药治疗有多靶点、多途径的特点，在继承祖国医学整体观念和辨证施治的优势同时加以发扬创新。中西医联合多途径治疗，优势互补，求因治本，个体化治疗，从而提高复发性流产患者再妊娠后保胎成功率，促进妊娠结局改善。

作者贡献度说明：

曲云青：撰写初稿。冯晓玲：仔细审阅初稿后提供中肯修订意见，加以完善，形成修订稿。韩智宇：查阅文献资料，提供数据，论文格式排版、修订。