中医外治法治疗非酒精性脂肪肝的研究进展

姚重界，孔令军，2，朱清广，2，程艳彬，2，吕智桢，汤 程，房 敏，2，3

（1. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；2. 上海市中医药研究院推拿研究所，上海 200437；3. 上海中医药大学针灸推拿学院，上海 201203）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明确损肝因素所致的，以肝细胞脂肪变性和脂质沉积增多为主要特征的临床综合征［1］。目前NAFLD 影响着全球大约30%的人口，且患病率呈逐年上升趋势［2］。随着病情的进展，三分之一左右的NAFLD 患者可由单纯型脂肪肝发展为非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH），甚至进一步恶化为肝硬化和肝癌［3］。然而，目前还尚无专门用于治疗NAFLD 的特效药物，临床主要是通过改变不良的生活方式，以及针对相关代谢综合征和肝损伤的对症治疗，这在一定程度上有助于改善NAFLD，但长期服用治疗药物带来的益处和风险之间如何进行平衡依然是一个问题［4］。

目前NAFLD 发病机制尚未完全明了，但肝细胞异位脂肪聚集是其发生发展中的主要病理基础，可由多种机制相互影响共同完成，涉及的主要病理过程包括了脂质代谢、氧化应激，以及炎症反应等［5］。肝细胞脂质代谢异常作为NAFLD 的最初始动因素，可以促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和细胞自身的过氧化，导致促炎因子的释放和炎性细胞浸润等一系列病理改变，从而进一步加重组织损伤［6，7］。这些复杂的机制使得全球目前还没有公认的标准化治疗方案，从而为临床治疗NAFLD 带来了挑战［8］。

中医学中尚无NAFLD 相关的病名，但在临证上多归于“胁痛”、“痞满”等范畴进行辨证论治，基于中医学理论的整体观念，充分考虑脏腑气血阴阳之间的联系，在临床治疗中发挥其独特优势［9］。临床研究表明［10-12］，包括针刺、艾灸、推拿等在内的中医外治法在NAFLD 中的疗效明显，可以显著降低患者的血脂水平，改善肝功能，从而有效缓解临床症状，但其机制并未系统阐释。本文拟通过总结近年来国内外中医外治法治疗NAFLD 的相关研究，分析其可能的作用机制，从而为今后基础实验和临床研究提供科学的理论依据。

1 中医外治法对脂质代谢异常的调控作用

脂质代谢紊乱引起的肝脏脂质沉积是NAFLD的直接原因，当进入肝脏中的脂肪酸的量大于脂肪酸氧化和分泌的量时，脂质就会在肝脏内蓄积［13］，而针刺特定腧穴可以有效调控促进机体脂质代谢。研究表明［14］，针刺NAFLD 小鼠的足三里、关元、涌泉，可以促进肝细胞脂质代谢，减少小鼠肝脏脂肪蓄积，从而抑制NAFLD 的进展。丰隆穴作为化痰要穴，在临床中进行电针可有效改善高脂血症；配合足三里、三阴交和太冲，可下调NAFLD 大鼠的血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride ，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、游离脂肪酸（free fatty acids ，FFA）等，并上调高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。此外，以“和解肝脾”为法的腹部推拿也在临床证明有效［15］，通过平补平泻手法在NAFLD 患者中脘、关元、水分、天枢进行推拿，可有效改善患者的TC、TG、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT），以及肝脏超声影像学结果；而在另一项研究中［16］，通过掌揉全腹，点按天枢、大横、期门、关元、丰隆等，横擦腰骶，则更好地体现了从肝脾论治的思想，并取得较好的疗效。

在这一系列过程中，干预胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）或是调控脂质代谢的关键。经典的阐述NAFLD 发病机制“二次打击”假说认为［17］，“第一次打击”是由IR 启动，通过脂肪酸内流增加、脂肪酸氧化减少等途径使肝脏内TG 积累，引发肝脏脂质蓄积，从而导致NAFLD；而“第二次打击”则是在病理基础上发生的进一步氧化应激和炎症损伤，从而促进了NAFLD 的发展。而NAFLD 的发展又会通过干扰相关信号通路加重IR，使得IR 与脂质代谢异常相互影响，共同推动NAFLD 的进展［18］。因此，针灸推拿对脂质代谢的调控作用可能与改善IR有关。目前已有大量临床研究［19］观察了针刺在干预IR 中的疗效，证实针刺在一定程度上可以改善IR，显著降低空腹血糖和餐后2 h 血糖。研究表明［20］，电针关元、足三里、中脘等腧穴，可以有效干预机体代谢模式，在抑制食欲的同时增加胰岛素敏感性，从而降低血糖，调节脂质代谢。而推拿腹部穴位可以起到类似的效果，通过提高NAFLD 患者的空腹胰岛素含量，降低了IR 指数与空腹血糖，以及血清ALT、TG、TC 水平，发挥了改善胰岛素敏感性的作用［21］。

2 中医外治法对氧化应激损伤的保护作用

正常生理状态下，机体内具有完善的抗氧化系统，自由基与抗氧化因子保持着动态平衡，保护机体不受氧化应激损伤。而“二次打击”作为NAFLD发展的重要环节，可以通过过量ROS 的产生使其水平超出抗氧化因子的清除能力，导致脂质过氧化（lipid peroxidation，LPO），从而导致NASH 的发生，因此肝细胞内的抗氧化水平决定了疾病的发展情况［22］。其中，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是重要的抗氧化因子，与之协同的还有谷胱甘肽（glutathione，GSH）；而丙二醛（malondialdehyde，MDA）是氧化应激代谢损伤的产物［23］。研究表明［24］，电针双侧后三里、三阴交、脾俞、胃脘下俞可以降低大鼠血清中ROS 和MDA，提高SOD活性，从而保护线粒体结构改善IR；而在NAFLD大鼠模型中，电针双侧脾俞、肾俞、膈俞可以提高肝脏组织SOD 活性，并降低MDA 表达与FFA 含量，减轻LPO 损害［25］。此外，针刺改善肝脏脂质代谢的机制也可能与抑制氧化应激有关，通过电针NAFLD 大鼠双侧带脉穴，可以显著降低肝组织MDA 含量，提高SOD、GSH 活性；同时，电针还降低了大鼠血清ALT、TC、TG 水平，降低内脏脂肪、肝脏湿重，并减少了腹部内脏脂肪堆积。

推拿在修复组织损伤中具有类似的机制，可以通过提高血清SOD、降低MDA 含量，降低组织氧化应激损害［26］。在传统推拿手法“束惋疗法”中，通过选取四肢大血管或大神经干走行路线为施术部位，通过“缓按快放”和“快按缓放”以推动气血运行，在周围神经病变模型中可以提高坐骨神经SOD 含量，降低MDA 表达，表明推拿疗法具有对氧化应激损伤的保护作用［27］。然而，目前尚无推拿直接干预NAFLD，并调控氧化应激反应的直接证据，但其可能通过“肠-肝”轴参与了相关机制。研究表明［28，29］，饮食不节、肥胖等因素会造成肠道内的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）蓄积过多，引起肠道的通透性增加，使得LPS 大量进入门静脉影响肝脏，诱导氧化应激反应的发生，造成肝细胞脂肪变性。而以揉法为主的腹部推拿，可以使NAFLD 模型大鼠的肠道通透性降低，改善造模引起的肠黏膜结构变化，恢复肠道细胞正常结构及线粒体状态，阻断LPS 对肝脏的侵袭，从而防治NAFLD［12，30］。类似机制在艾灸中也有所体现，通过灸NAFLD 患者的章门、期门、血海、丰隆穴并联合西药治疗，可明显缓解其临床症状并保护肝功能，降低血脂水平，这可能与下调其血清LPS 水平相关［11］。

3 中医外治法对炎症细胞因子的调节作用

炎症反应是肝细胞损伤的重要病理基础，在NAFLD 进展过程中发挥了重要作用。损伤的肝细胞通过促进核因子（nuclear factor，NF）-κB 通路的激活，从而诱导促炎细胞因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）- 1β、IL-6 的产生，这是肝细胞从单纯脂肪变性向NASH 转化的关键步骤［31］。这些炎症因子或可通过诱导星状细胞活化和细胞基质重塑，加速NASH 的发展；同时，还可以通过促进IR 加重肝脏脂肪变性。相关研究也发现［32］，抗炎药物治疗可以使NAFLD 大鼠的肝脏脂肪沉积和纤维化程度减少，并改善胰岛素信号转导，但相关临床疗效还尚得到评估。

针刺调节炎症反应的作用已在大量研究中进行报道，但针对不同模型不同穴位的作用存在一定差异。研究发现［33］，针刺肌肉炎症模型大鼠的三阴交，可以提高抗炎因子IL-10 的水平；而脑卒中模型大鼠的双侧阳陵泉与曲池，则可以降低脑组织NF-κB 和IL-6 的表达［34］。在NAFLD 模型小鼠中，促炎信号因子在肝脏组织中的显著上调，而针刺足三里、涌泉、关元可以降低组织中TNF-α 和IL-1β 的表达，抑制了炎症反应［14］。在另一项研究中［35］，针刺NAFLD 大鼠丰隆和足三里穴均可通过下调TNF-α 和IL-6 表达水平改善炎症反应状态，调节脂质代谢，改善内质网应激；但研究同时也发现丰隆比足三里穴的效果更优，电针比手针的效果更优。此外，还有基于载脂蛋白基因敲除小鼠的实验研究［36］，发现针刺丰隆和内关穴可以降低模型小鼠血清IL-6、IL-17 的表达，使其肝细胞脂肪变性明显减轻，组织趋于正常。

近年来的临床研究表明［37，38］，腹部推拿治疗NAFLD 有效，可能也是通过降低炎症相关因子实现的。通过选取中脘、关元、水分、天枢穴进行推拿，可以明显降低NAFLD 患者血清中的TNF-α、IL-8 水平，从而减轻肝脏炎症反应［39］。而推拿结合温针灸相比于单纯温针灸，在调节炎症因子水平中更具有优势，可以明显降低患者血清中的TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，提示推拿在调节肝脏组织炎症反应中可能具有与针灸不同的作用靶点，联合运用可取得更好的疗效［11］。此外，由针刺衍生的刺络泻血也可以应用于NAFLD 的治疗，在高脂血症大鼠的丰隆、太冲穴刺络泻血，可明显降低大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-18 的含量［40］。

4 思考与展望

综上所述，包括针刺、艾灸、推拿等在内的中医外治法在NAFLD 中的疗效明显，已得到国内外大量研究人员的实验与临床研究证实。但这些方法是如何通过体表刺激作用于脏腑，从而调节全身的机体代谢情况，治疗NAFLD 还尚不明确。而不同治疗方法、不同腧穴的选择是否会对机体产生不同效应，也是需要在今后研究的重点。

基于以上，应进一步开展深入的实验研究与大样本随机对照试验，从机制与疗效上对中医外治法治疗NAFLD 进行科学阐释与评估，在运用中医理论的同时紧密结合现代医学，以期在未来形成一整套具有中医特色的标准化临床诊疗方案。

作者贡献度说明：

姚重界：检索文献及撰写文章；孔令军、朱清广、程艳彬、吕智桢、汤程：修改与校对；房敏：全文审阅。