多种厌氧菌感染致肺脓肿1例的药物治疗方案分析

吴婷婷 宋晓波 张昱 张艳丽

1上海交通大学医学院附属松江医院（筹）药剂科，上海 201600；2上海交通大学医学院附属松江医院（筹）呼吸与危重病学科，上海 201600

肺脓肿是由病原微生物引起的肺组织化脓性坏死灶及空洞性改变，临床可表现为发热、咳嗽、咳痰和胸痛等，引起肺脓肿的常见致病菌有金黄色葡萄球菌、肠杆菌科、厌氧菌等［1］。但在临床的实际工作中由于实行符合标准的厌氧菌培养困难重重，以及缺乏现成可靠的培养技术等原因，厌氧菌临床检出率较低。本文通过临床药师参与1例多种厌氧菌混合感染致肺脓肿患者的临床诊疗过程，讨论并分析多种厌氧菌并存时的抗感染治疗方案调整，总结抗感染经验，以期为临床类似患者的用药方案制定提供参考。

病例资料

患者，男性，72岁，因间断发热1月余伴咳嗽、痰血于2022年2月28日入上海交通大学医学院附属松江医院（筹）。患者自诉近1月余有间断发热，体温最高达39℃，伴阵发性咳嗽、咳白粘痰及活动后胸闷气促等症状，2月24日至外院就诊，查血常规：白细胞计数（WBC）16.69×109/L、中性粒细胞%（N%）87.4%、C-反应蛋白（CRP）15 mg/L。胸部CT提示左肺上叶感染伴空洞形成；右肺中叶结节；主动脉硬化。医嘱予0.9%生理盐水100 ml+头孢美唑2.0 g静脉滴注，每天2次，抗感染治疗4 d后症状未见好转，且出现痰中带血，痰色为鲜红色，每日十余口，为进一步诊治，拟“肺部感染”收住院。患者高血压病史20余年，左旋氨氯地平治疗中；慢性肾炎10余年，中药治疗中；高尿酸血症2年，苯溴马隆治疗中。入院体格检查：体温38.9℃，心率89次/min，呼吸23次/min，血压165/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清，呼吸稍促，两肺叩诊清音，左肺呼吸音偏低，未闻及干湿啰音，其他无特殊。入院诊断：肺脓肿伴有肺炎、高血压3级很高危、慢性肾炎、高尿酸血症。

抗感染治疗过程

患者2月28日入院后，医嘱予以盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g静脉推注，每天1次，抗感染治疗；盐酸氨溴索胶囊30 mg口服，每天3次，对症处理；左旋氨氯地平片2.5 mg口服，每天1次，降压治疗。3月1日：患者高热，体温最高达39.2℃，咳嗽咳痰气促较前好转，血常规WBC 25.62×109/L、N% 88.6%、CRP 128.72 mg/L；降钙素原（PCT）2.56 µg/L；白细胞介素6（IL-6）294.7 pg/ml；生化检查丙氨酸氨基转移酶（ALT）9.9 IU/L；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）22.6 IU/L；肌酐（Cr）123 µmol/L；肾小球滤过率（GFR CKD-EPI）50.21 ml/min；免疫报告：肺炎支原体/衣原体（-），血结核抗体免疫球蛋白M（IgM）（-）、IgG（-）。医嘱在莫西沙星0.4 g静脉滴注，每天1次，抗感染基础上加用注射用哌拉西林他唑巴坦4.5 g静脉滴注，8 h/次。

3月3日：患者体温最高达39.2℃，有明显咳嗽咳痰，血常规WBC 17.62×109/L、N% 83.2%、CRP 92.62 mg/L；PCT 1.05µg/L，患者感染指标较前下降，继续目前方案抗感染治疗；同时真菌葡聚糖（G试验）、曲霉半乳甘露聚糖试验（GM试验）结果回报均为阴性。3月5日：患者体温最高达38.2℃，仍有咳嗽咳痰，当日行支气管镜检查显示双侧支气管炎性改变，左侧为著；送灌洗液培养，灌洗液宏基因组二代测序（mNGS）。3月7日：患者体温最高达38.0℃，仍有咳嗽咳痰，患者补充主诉：近期有反复的牙龈肿痛；血常规WBC 17.65×109/L、N%87.3%、CRP 28.33 mg/L；PCT 0.26µg/L，IL-6 43.63 pg/ml，血培养、灌洗液微生物培养结果回报均为阴性。灌洗液mNGS结果回报：牙髓卟啉单胞菌（序列数：225），解肝素拟杆菌（序列数：113），齿垢密螺旋体（序列数：7），中间普雷沃氏菌（序列数：9），龈沟产线菌（序列数：10），短真杆菌（序列数：47）。停用哌拉西林他唑巴坦和莫西沙星，更换为美罗培南0.5 g静脉推注，8 h/次。

3月10日：患者体温仍高于正常值，最高为37.8℃，有咳嗽咳痰；血常规WBC 13.23×109/L、N%83.3%、CRP 27.18 mg/L；PCT 0.26µg/L，IL-6 43.63 pg/ml，临床药师结合患者临床症状、实验室指标、mNGS结果及用药史，与医师共同讨论，建议该患者在美罗培南基础上加用甲硝唑0.5 g静脉滴注，12 h/次，医师采纳意见。

3月14日：患者体温恢复正常，稍有咳嗽咳痰、气促；血常规WBC 10.08×109/L、N% 74.0%、CRP＜0.499 mg/L；PCT 0.14 µg/L，IL-6 43.63 pg/ml，较前继续下降，提示抗感染治疗有效，维持目前治疗方案。3月18日：患者体温正常，咳嗽咳痰症状不明显；血常规WBC 7.18×109/L、N% 69.60%、CRP＜0.499 mg/L；PCT 0.07 µg/L，生化提示ALT 8.28 IU/L、AST 11.63 IU/L；Cr 86.85 µmol/L；提 示 感染 控制。3月21日：患者咳嗽咳痰较前好转，无发热，考虑一般情况稳定，故予以出院。出院带药：左氧氟沙星片0.5 g口服，每天1次；甲硝唑片0.2 g口服，每天3次；肺力咳合剂15 ml口服，每天3次。

抗感染治疗分析

1、初始抗感染治疗分析

肺脓肿是由病原微生物引起的肺组织化脓性坏死灶及空洞性改变［2］。临床表现最初可与肺炎相似，有发热、咳嗽、咳痰和胸痛，胸部影像学可检测到具有气液相的后壁空洞［3］。肺脓肿包括原发性和继发性肺脓肿2类。原发性肺脓肿常由吸入引起，主要病原体为厌氧菌。继发性肺脓肿常见致病菌有金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、肠杆菌等），亦可见隐球菌、军团菌等［4］。该患者近1月余有反复间断发热，体温最高达39℃，伴阵发性咳嗽、咳白黏痰及活动后胸闷气促等症状，血常规WBC 16.69×109/L、N%87.4%、CRP 15.00 mg/L。胸部CT提示左肺上叶感染伴空洞形成；右肺中叶结节；肺脓肿诊断明确。患者既往伴有高血压、慢性肾炎、高尿酸血症等多种疾病，综合各方因素考虑混合菌感染可能，故初始治疗方案给予莫西沙星0.4 g静脉滴注，每天1次。

莫西沙星系第4代喹诺酮类药物，通过干扰拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ抑制细菌DNA合成起到杀菌的作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌及衣原体、支原体等不典型致病菌均有较好的抗菌活性［5］。该药在体内分布广泛，具有较高的肺部组织浓度，综上，初始抗菌药物选择合理。

2、初始抗感染治疗无效原因分析

3月1日，莫西沙星抗感染72 h后患者体温仍明显高于正常值，体温最高达39℃，血常规WBC 25.62×109/L，N%88.6%，CRP 128.72 mg/L；PCT 2.56 µg/L，均较前明显升高，提示初始抗感染治疗方案仍未达临床预期，医嘱在莫西沙星抗感染基础上联合哌拉西林他唑巴坦扩大抗菌谱、加强抗感染强度；3月7日联合方案已使用1周，患者体温仍高于正常值，体温最高达38.0℃，伴有咳嗽咳痰，血常规WBC 17.65×109/L，N% 87.3%，CRP 28.33 mg/L；PCT 0.26 µg/L，IL-6 43.63 pg/ml，依旧明显高于正常范围，提示上述抗感染治疗无效。

再次评估患者病情及药物治疗方案，分析抗感染无效原因可能为：（1）病情评估不够，患者是否存在非感染因素可能？后续治疗中临床医师重新评估患者病情予以排查G试验、GM试验、风湿免疫等指标，结果均未见异常；且患者自入院血常规感染指标一直明显高于正常值，故基本排除非感染因素可能；（2）目前抗感染治疗方案能否覆盖可能致病菌，是否存在罕见致病菌或耐药菌可能？初始选用莫西沙星抗感染疗效不佳后，医嘱加用了哌拉西林他唑巴坦，哌拉西林他唑巴坦系青霉素类加酶抑制剂，对常见革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有强大活性，两者联合使用可通过不同作用机制提升抗菌药物疗效，扩大抗菌谱，理论上可有效覆盖可能致病菌。但临床疗效不佳，耐药菌及罕见菌不可排除。为进一步明确病原菌，医嘱建议行支气管镜检查、肺泡灌洗液微生物培养、同时行肺泡灌洗液mNGS［6］。

3、厌氧菌治疗方案分析

厌氧菌是广泛寄居于人体口腔、上呼吸道、肠道、泌尿生殖道的正常菌群或条件致病菌。机体免疫力下降和深部组织损伤是厌氧菌感染的主要原因。鉴于厌氧菌标本的采集、运输、培养条件要求较高，药敏试验操作复杂等原因，临床微生物实验室的阳性结果较少［7-9］。临床常见抗厌氧菌药物有β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂、甲硝唑、克林霉素、四环素、喹诺酮类等。

3月7日患者体温、细菌感染指标仍高于正常值，同时灌洗液mNGS结果回报为多种厌氧菌混合感染：牙髓卟啉单胞菌（序列数：225）、解肝素拟杆菌（序列数：113）、短真杆菌（序列数：47）、龈沟产线菌（序列数：10）、中间普雷沃氏菌（序列数：9），上述细菌均为牙周优势厌氧菌，结合患者反复牙龈肿痛病史，考虑该患者口腔厌氧菌下行至肺部导致肺脓肿可能大，再次评价目前抗感染治疗方案：在行医嘱中哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星理论上均可以有效对抗厌氧菌，但实际临床效果不佳。查阅相关文献发现，近年来厌氧菌耐药率逐年增加，部分革兰阴性杆菌如拟杆菌、厌氧菌对克林霉素耐药率＞50%，革兰阳性球菌对甲硝唑的耐药率约为30%［10-12］。本例患者以牙周厌氧菌感染为主，相关文献报道牙周厌氧菌对大多数的β-内酰胺类抗生素耐药，耐药机制如下：产β-内酰胺酶；细胞壁外膜对β-内酰胺药物通透性改变；青霉素结合蛋白的改变［13］。革兰阴性杆菌中大部分拟杆菌属有产β-内酰胺酶的能力，50%的普雷沃菌和20%的卟啉单胞菌也可通过此路径获取耐药［14］。亦有研究显示：66.9%的菌株普雷沃菌对克林霉素耐药，＜6%的菌株对甲硝唑耐药［15-17］。既往所选药物莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦均有较好的抗厌氧菌作用，但实际临床效果不佳，考虑与上述耐药机制有关。

但尽管如此，大部分厌氧菌对厄他培南、阿莫西林-克拉维酸钾、甲硝唑仍保持较高敏感性［11，18-19］。《哈里森呼吸病学与危重症医学》［4］亦推荐碳青霉烯类、甲硝唑作为厌氧革兰阴性杆菌的首选治疗药物，故3月10日予以调整抗感染治疗方案：停用哌拉西林他唑巴坦和莫西沙星，更换为美罗培南0.5 g静脉滴注，8 h/次，增强抗厌氧菌活性，美罗培南使用72 h后评估患者体温、血常规各感染指标较前下降，提示抗感染有效，但鉴于各项指标仍未恢复至正常范围，请临床药师会诊，药师综合评估患者病情，建议加用甲硝唑0.5 g静脉滴注，12 h/次联合抗感染治疗。本文经mNGS获得的5种菌株中，牙髓卟啉单胞菌、解肝素拟杆菌、普雷沃氏菌系革兰阴性杆菌，短真杆菌、龈沟产线菌系革兰阳性球菌，美罗培南系碳青霉烯类药物，通过抑制细菌细胞壁合成达到杀菌左右，具有抗菌活性强、抗菌谱广的特点，对革兰阳性、革兰阴性需氧菌和厌氧菌多个菌种均有强大的抗菌活性［20］。甲硝唑系硝基咪唑类抗菌药物，通过抑制细菌脱氧核糖核酸形成干扰细菌繁殖，两者合用可通过不同机制加强抗菌疗效。该患者在美罗培南联合甲硝唑治疗3 d后，体温及感染指标较前明显下降，3月21日患者体温、血常规各细菌感染指标降至正常范围，各项临床症状好转予以出院。

总 结

本例报道的1例多种厌氧菌感染导致的肺脓肿患者，虽未得到细菌微生物学培养证据，但结合患者有反复牙龈肿痛病史以及肺泡灌洗液mNGS结果可以明确。提示当临床微生物学培养难以获得时，mNGS也是一种较好地明确病原菌的手段。在肺脓肿诊疗过程中，厌氧菌是非常常见的致病菌，该患者初始治疗方案已考虑到这一因素，故所选用抗菌药物均具有厌氧菌的抗菌活性，但实际效果显示莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦等药物并未取得较好疗效，进而考虑耐药菌存在可能，经调整抗感染方案，使用美罗培南联合甲硝唑联合抗感染后症状好转出院，提示在实际临床工作中，应关注耐药厌氧菌存在可能。