知往鉴今：人感染猴痘史及其非同寻常的2022 年多国暴发疫情

姚开虎

（国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院/北京市儿科研究所皮肤疾病研究室/儿科学国家重点学科/教育部儿科重大疾病研究重点实验室，北京 100045）

2022 年5 月7 日，英国向世界卫生组织（World Health Organization，WHO）通报了1 例人感 染 猴 痘（human monkeypox，HMPX） 病 例［1］。自此截至6 月14 日，全球36个非地方性流行国家报告HMPX 已超过2 000 例。此次疫情，引起了全球卫生领域的广泛关注，WHO 评估此次疫情是“非同寻常的（atypical）”［2］。要科学客观地认识此次疫情，并充分理解这一评语，就必须了解猴痘及HMPX 的历史，知道“寻常的”暴发是什么样。因此，本文在系统回顾猴痘，尤其HMPX 历史的基础上，结合近期WHO等组织机构，以及专家学者的观点，讨论分析此次疫情非同寻常的表现及可能原因，供大家参考。

1 猴痘病原的发现及其特征

1958 年，von Mangnus 等从新加坡运抵哥本哈根的两批食蟹猴（一种猕猴）中观察到两起非致命性痘样疾病暴发，分离培养出一种与已知正痘病毒特征不同的病毒， 命名为猴痘病毒（monkeypox virus， MPXV）［3-4］。 正 痘 病 毒 属（orthopoxvirus）病原体是研究最多的痘病毒，其中有4种曾在人类疾病及免疫预防史中发挥过重要影响，即引起人类特有全身性疾病的天花病毒（variola virus，VARV）；用于制备疫苗，在消灭天花中发挥重要作用的痘苗病毒（vaccinia virus，VACV），VACV免疫后对MPXV等其他正痘病毒感染均有预防效果；早期可能曾用于接种以预防天花的牛痘病毒（cowpox virus，CPXV），以及MPXV。

MPXV最初分离自猴，并因此命名。但是，至今仍未完全明确其自然生态中的贮主和偶然宿主。研究表明，有多种动物在维持MPXV的毒性和传染性中发挥作用，它的自然生命周期是一个贮主和偶见种之间相互影响的复杂过程。20世纪80年代，WHO 在刚果民主共和国（Democratic Republic of Congo，DRC） 开展的血清学调查表明，猴类MPXV感染与人类一样也呈散发性，MPXV的动物宿主范围很广［5］。39%～50%的西非松鼠和50%红腿太阳松鼠血清MPXV特异抗体阳性，并可从病鼠身上分离到病毒［4］。美国2003 年HMPX 暴发，调查发现MPXV源于从加纳进口的几种非洲啮齿类动物［4］。MPXV实验室的感染宿主包括食蟹猴、草原土拨鼠和地松鼠等［6］。实验室研究证实，所有地松鼠感染MPXV 后都表现为暴发性疾病，6～9 d 后死亡［7］。MPXV 宽泛的宿主范围引起了普遍重视，因为这种特性可能使其容易适应新宿主和新地域［6］。

HMPX和普通型天花临床表现相似，MPXV与VARV 也常被认为是近亲，但比较基因组学表明MPXV是一个独特的毒种，是从与天花病毒不相关的正痘病毒祖先衍化而来，它们相互之间并没有直系关系，MPXV 无法轻易衍化为VARV，反之亦然。MPXV基因组末端区域编码毒力和宿主范围相关的序列，与其他正痘病毒存在很大差异［4］。近期一项对正痘病毒基因组进化的研究表明，正痘病毒4万年前就出现了不同分化，现代生活中存在的正痘病毒起源于1 700～6 000年前，大约3 500年（95%最大后验密度的范围为2 200～5 400年）前衍化出MPXV［8］。

分离鉴定出MPXV后不久，在动物猴痘暴发研究中已鉴定出两种不同毒株，其中一种生物学特征与VARV和CPXV很容易区分，而另一种有些特征很难与VARV分开［3］。全基因组限制性片段长度多态性分析和单基因系统发育学已经证明，MPXV存在来自西非和刚果盆地两个地域区的分化支，常称为西非支和中非支（也称刚果盆地支）［9］。全基因组测序进一步确认了这一点［10］。分子进化史研究提示，MPXV大约在600年（300～1 000年）前演化出西非支［8］。识别MPXV的两种不同分支有助于理解猴痘的病理学差异。西非支补体控制蛋白（complement control protein，CCP） 不具有功能。而CCP 能抑制经典和替代补体激活途径，并抑制补体介导的病毒中和作用。因此，CCP缺失的西非支MPXV对食蟹猴的毒力比中非支低。HMPX的流行病学分析也支持这一毒力学差异。西非支HMPX的病死率通常＜1%，而中非支HMPX的病死率常常＞10%［10］。最近一项系统回顾分析也显示，过去50年可汇总的HMPX 病死率为8.7%（7.0%～10.8%），中非支为10.6%（8.4%～13.3%），西非支为3.6%（1.7%～6.8%），西非支的死亡病例均发生于非洲（9/195，4.6%），非洲以外的52 例无死亡记录［11］。研究者认为，2017 年以来，西非出现少数HMPX死亡与幼年或未经治疗的艾滋病患者感染有关［2］。

2 1970～2021年猴痘流行病学调查

发现MPXV 以后的最初10 余年中，美国、荷兰和法国等在非人灵长类动物中观察到9次动物猴痘暴发，有几次疫情明确报告了动物来源，均为新加坡、印度、菲律宾和马来西亚等亚洲国家，无非洲来源［12-13］。最近，Tiee等［14］从博物馆1 038份中非洲绳松鼠皮肤样本中，检出MPXV 共93 份（9.0%），确认1899 年就存在MPXV 感染。通常情况下，感染MPXV动物在皮疹出现前无明显临床表现。几种不同灵长目物种的临床严重性也有差异，猩猩特别易感，皮疹出现前的急性病毒血症阶段就可能死亡。但是，早期并没有处置这些动物猴痘的人员发生感染的报道［13］。

2.1 1970～1980年HMPX疫情

HMPX 和普通型或轻症天花在临床上很难区分，所以直到天花停止流行时才确认HMPX 是另外一种疾病［6］。1970年，DRC一个已经2年没有天花病例的地区出现1名9月龄“天花”男童，后确诊为MPXV 感染，这是历史上首例HMPX 确诊病例［15］。

Cho 等［3］1973 年总结时，DRC、利比里亚和塞拉利昂共报告了6 例HMPX（包括首例），均为儿童，年龄9月龄至9岁；所有病例首先皆诊断为“天花”，病原学确诊为HMPX；其中3名儿童为玩伴，皮疹相继出现，提示有共同暴露；有1 名24月龄儿童发病前3～4周曾参与清除“红猴”胃肠内脏的事；6 例儿童均存活；6 例患儿的家庭成员无一发病。

Breman 等［15］总 结1970～1979 年 间，共 报 道HMPX 47 例（包括贝宁自尼日利亚输入性病例1例），每年报告1～12 例，全年散发，以旱季为多。病例来自于5个中非和西非国家（新增尼日利亚、科特迪瓦），其中DRC就报告了38例。所有病例都发生在热带雨林地区，病例常集中发生于猎食野生动物的某些村落，偶有家庭聚集病例。47 例患者年龄范围为7 月龄至40岁，15岁以下儿童占85%。8例7月龄至7岁患儿在急性期死亡（17%）。4例可能属于人与人传播，据此评估密切接触的易感家庭成员续发发病率为8%（3/40），所有易感接触者续发率为3%（4/123），远低于天花续发率（25%～40%）。因此当时认为HMPX 不是一个严重的公共卫生问题，但也指出还需要更多调查。另一文献显示，至1980 年共报告HMPX 59 例，来自6个国家（新增喀麦隆）［16］。

人传人续发病例的发生提示对于未免疫人群来说，HMPV 是否可能替代天花的问题。1979 年11 月， 全球根除天花认证委员会（Global Commission for the Certification of Smallpox Eradication）发布意见认为HMPX 不会威胁天花根除行动，也不影响当时仍在继续的免疫接种的合理性。但是，天花病例刚消失不久就出现了HMPX，其公共卫生的重要性，以及是否可能影响消灭天花行动，还需要进一步评估。因此，对科特迪瓦、塞拉利昂和DRC 的10 300 名15岁以下儿童开展了血清学调查，发现正痘病毒抗体平均阳性率为15.4%（12.5%～19.2%）；对420 例正痘病毒抗体阳性血清标本进一步检测了MPXV 特异性抗体，证明73 例来自于MPXV 感染；3 460 份未免疫的血清中，27份MPXV特异性抗体阳性；MPXV特异性抗体阳性率在5～9岁儿童中最高（13.1‰），是0～4岁儿童（3.3‰）的4倍；生活在热带雨林地区的儿童抗体阳性率明显高于热带草原地区儿童；30%抗体阳性儿童没有病史，也没有查及痘疤（pock scars），考虑为亚临床感染［16］。同时，WHO还计划启动了一项强化的主动性监测项目（intensive active surveillance programme）。

2.2 1981～1986年WHO在DRC开展的HMPX监测项目

继儿童血清学调查之后，WHO 于1981～1986年在DRC的流行性疫源地（1970～1980年报告了48例HMPX 的雨林地区）建立了一个监测系统，此次监测明确了HMPX 可人传人，且可连续传几代。基于此次调查数据建立的模型预测HMPX 在人际间不能持久传播。

监测期间，西非和中非共报告HMPX 404 例，其中386 例来自于DRC，338 例由此项目报告。在包括1/3病例的某地区估计的年化发病率为0.63/10万，远低于同一地区疟疾（32.1/10 万）和蠕虫病（27.6/10万）的发病率。研究认为，报告病例较监测前升高8倍得益于主动监测，而不是发病率的真实增加。1/3 病例出现于6～8 月，可能与农业和狩猎的户外活动增加有关。监测项目发现的338病例中，单个散发132 例，集中发生病例有71 起，每起有2～7个病例（共同动物暴露或人传人）；245例（约3/4）感染来源于动物（其中42 例为共同暴露），人传人续发病例93例（28%），69例为第1代病例，19 例为第2 代病例，5 例为第3 代或第4 代病例［16］。监测项目中338例患者的年龄范围为3月龄至69岁，86%小于10岁，52%小于5岁。首发病例和续发病例年龄和性别分布有所不同，首发病例15岁以下儿童占93%，3～4岁儿童最多（27%），其次为5～6岁（20%）；首发病例男性占58%，续发病例女性占57%；15岁以上的首发病例中女性占56%（5/9），而续发病例中女性占71%（10/14）。密切接触的易感者续发率为9%，0～4岁儿童的续发率最高（13.9%）；无接种疤痕人群的续发率（7.5%）约为有接种疤痕人群（1.0%）的8倍；家庭接触者的续发率（3.7%）约为家庭以外人群（1.9%）的2倍。有生活区密闭空间内MPXV暴露史的未接种疫苗的人群中，发病者不到10%。上述结果提示直接身体接触可增加感染风险，空气传播可能性很小。对HMPX 接触者的血清学研究表明，18%的未免疫者和28%的免疫者存在亚临床感染，疫苗免疫者发病一般较轻，皮疹很少［16］。疫苗免疫接种的保护率约为85%［5］。338例患者的病死率为10%［5］。

Jezek 等［17］报道一起1983 年续发4 代的HMPX暴发，首发病例可能因接触猴而感染，其他4例因接触前一病例相继感染。前3例是因为密切的家庭内接触而感染，最后1例可能因医院内共用注射器而感染。

但是，随着免疫接种的停止，人群免疫力不可避免下降，当时预期HMPX 病例会增多。WHO研究人员采用计算机模型并考虑疫苗接种逐渐停止等因素，100次不同模拟的结果提示，如果出现首发147 例的HMPX 暴发，可能会续发182～355例，续发可能到11 代；最糟糕的状况可能续发290～661例，持续到14代。这个评估结果远远低于天花、水痘和腮腺炎。模拟研究还提示78%的首发病例没有续发病例。即使不采用特殊的卫生干预措施，所有模拟疫情都会自行终止［16］。这个模型研究提示，MPXV无法在人类群体中单靠人传人实现永久性传染，持久存在HMPX 必须依赖动物宿主频繁将感染引入人群，因此，当时认为HMPX并不是一个严重的健康问题［5］。

2.3 1987～1995年HMPX疫情

WHO 在DRC 开展的HMPX 监测在1986 年结束，随后相关资源也转向当时更受关注的艾滋病研究。西非和中非HMPX病例报告明显减少。1987年报告6 例，1990 年1 例，1991 年5 例，1992 年1例，共13例，其中加蓬10例，DRC 2例，喀麦隆1例。13例均为儿童。加蓬病例中有两组兄弟姐妹，HMPX分别发生于1987年和1991年［16］。

2.4 DRC 1996～1997年HMPX暴发

1996 年，无国界医生组织（Medecins Sans Frontieres） 告 知WHO 在DRC 疫 源 地 区 有 可 疑HMPX 暴发，2 月中旬出现了第1 例患者，为35岁男性。后续病例波及13个村落，直至8 月底［16］。此时才由无国界医生组织和当地卫生机构组成了调查组开展回顾性调查。次年2 月，WHO 又开展了第2次回顾性调查。因是回顾性调查，很多推测无法验证，虽然留下一些疑点，但也揭露了HMPX表现的复杂性，并提示HMPX 完全可能引起以人传人续发病例为主的疫情。

此次疫情共确诊HMPX 患者92 例，并在调查中认定了另外419 例［18］。与之前暴发相比，此次疫情中续发病例所占比例较20世纪80年代显著增加（78%与28%），病死率低了很多，仅为1.5%（20 世纪80 年代约为10%）；但家庭中的续发率与20 世纪80 年代的监测结果相似。有研究者认为，因为停止了疫苗接种，人群免疫保护减弱导致了疫情中续发病例明显增多。如果真是如此，病死率应该增加，但事实上反而明显下降。当时无法排除传播性更强，而毒力更低的毒株在DRC传播。Di Giulio等［19］认为，1996～1997年暴发期间使用的病例定义与1981～1986年主动监测期间相比特异性较差，大部分病例可能是水痘，并不是HMPX。水痘也是DRC 的一种常见疾病，其特征为易感人群中有很高的续发病例（＞85%）及儿童低病死率（＜0.01%）。2001 年2～8 月，DRC 的Equaterur 省发生7起以脓疱疹为特征的疾病暴发，都疑为HMPX暴发，共涉及31人，5人死亡。但检测所获标本后确定为HMPX 暴发仅两起（16 例，4 例死亡）；有两起暴发与MPXV 和水痘-带状疱疹病毒都有关（7例，1例死亡）；另两起疫情为水痘（6例，无死亡）；还有一起没有HMPX 或水痘的病原学证据（2例，无死亡）［20］。

2.5 美国2003年HMPX暴发

2003 年美国中部HMPX 暴发前，非洲以外没有报告过HMPX 病例。这次暴发再次证明了这种人畜共患病适应新生态环境的能力。2003 年美国报告了72例HMPX患者，中位年龄为28岁［19］；小于18岁儿童占29%（10/34）［11］。能追溯到数据的69例患者中，18例（26%）住院，2例表现严重的患者均为儿童，无死亡病例。此次美国暴发的HMPX均为动物感染人，无人传人。追溯性调查证实，所有HMPX 病例均与从一家动物经销商购买草原土拨鼠相关。这些草原土拨鼠因接触了从加纳进口到德克萨斯的啮齿类动物而感染。研究者认为这种人畜共患病未能大规模暴发，可能与美国人群自然抵抗力较高、患者群体的健康状况较好、继发感染较少和／或较好的医疗护理有关。后期病毒学的研究证明，引起此次疫情的是西非支MPXV［4-5］。

2.6 2004～2021年HMPX疫情

2003～2017年，非洲以外国家和地区没有报告HMPX病例。

2005年11月至2007年11月，DRC中部开展了基于人群的HMPX主动监测。结果确诊HMPX患者760 例，年发病率为5.53/万（2.18/万～14.42/万）；与1981～1986 年相应地区的发病率（0.72/万）比较，2006～2007 年发病率（14.42/万）升高了约20倍。监测还发现，增加HMPX 的风险因素包括：雨林地区生活、男性、年龄＜15岁和未接种天花疫苗；未接种疫苗者发生HMPX 的风险约是接种者的5.2倍（4.05/万比0.78/万）［21］。

2017 年9～11 月，尼日利亚发生了截至当时最严重的西非支HMPX疫情，首发病例为11岁男孩，此后监测共发现146 例疑似病例，42 例确诊病例。确诊病例中62%为21～40岁成人，男女比为2∶1，死亡1例（有免疫抑制病史）。此次疫情中，发现3起家庭聚集性病例。虽然有一个家庭中的续发率高达71%，但此次疫情的大部分病例并没有流行病学关联，提示为多来源的暴发，尚不清楚环境和生态学改变与此次突发的HMPX 再现之间有无关系［22］。最新汇总数据显示，2017 年尼日利亚HMPX 确诊病例达到88 例；且疫情并未中断，2019～2021 年，尼日利亚每年报告HMPX 病例8～49例［23］。

2018 年首次出现由人将MPXV 带出非洲的报告［24］。2018年9月，英国报告2例互不相关的尼日利亚旅游回国的HMPX病例，其中1例在治疗过程中，可能通过污染的床上用品，感染1 名护理人员，后者接种疫苗后约1 周仍发病，其接触的134人中4 人患病［25］（但无确诊HMPX 信息，笔者注）。2018年10月以色列报道1例38岁男性，为长期驻扎尼日利亚的工作人员回国后发病，出现皮疹12 d 前，曾在尼日利亚处理啮齿动物，该患者在以色列接触的5 名家庭成员和11 名医护人员中仅1人同意接种疫苗，随访无一人发病［26］。

2019年5月，新加坡报告1例38岁尼日利亚男性输入性病例，约2周前有参加婚宴食用烧烤野味史，无续发病例［27］。2019年12月，英国再次报告1例自尼日利亚输入的HMPX病例［28］。

2020 年非洲以外地区没有HMPX 病例报告。当年尼日利亚报告8例HMPX，是2017年疫情以来报告病例数最少的年份［23］。

2021 年5 月，1 名在尼日利亚工作、生活的英国人回国后发病，在因新型冠状病毒肺炎疫情防控居家隔离期间发病，与其接触的2名家庭成员相继发病并确诊［28］。2021年7月，美国报告1例从尼日利亚到达拉斯的中年男性美国籍病例，认为是2017年尼日利亚疫情以来第7例非洲以外国家报道的HMPX（实为第10 例，笔者注）。此例发病1 周前参加过社交聚会，但在尼日利亚的调查并没有找到可疑的感染来源，接触过的当地人中也没有出现与之相关的患者。223 名接触者中，189 名划定为低风险，34 名应考虑立即接种疫苗，但无人同意接种，后续没有出现HMPX 病例［29］。4个月后，美国再次报道自尼日利亚旅行回国的输入性28岁男性HMPX 病例，美国因此发布了尼日利亚旅行警告，认定40个接触的医护人员没有高感染风险，他们没有接种疫苗，后续也无发病者［30］。

从上述HMPX 的流行病学史看，不论是非洲国家还是非洲以外国家，总的来说，HMPX病例均有随年代增多的倾向。Bunge等［11］研究发现HMPX病例数在DRC明显增多，1970～1979年及其后每10年报告的确诊、可能和可疑病例总数分别为38、343、511、10 027 和18 788 例；其次便是尼日利亚，过去50 年共确诊181 例，确诊、可能和可疑病例总数第3、4 位的是刚果共和国（97 例）和中非共和国（69例）。报告病例的中位数年龄在过去50 年中也有所增大，由20 世纪70 年代的4岁，20世纪80 年代的5岁，增加到21 世纪00 年代的10岁，21 世纪10 年代的21岁。研究者认为，HMPX的这些流行病学变化可能与停止天花疫苗接种，对MPXV 的交叉免疫保护减弱，导致人传人有关。一项尼日利亚的研究显示，从人群免疫接种率来看，2016 年已经降低至10.1%，从免疫保护水平看，已从20 世纪70 年代的65.6%降至2.6%；到2018 年，疫苗免疫率为9.3%，人群免疫水平仅有2.2%［31］。笔者认为这一解释尚待商榷，随着时间流逝，未免疫接种人群年龄增长不可避免，但是这一过程中，儿童始终是最易感者。非洲病例发病年龄增加可能与对儿童保护意识的增强，避免了早期暴露有更大关系，易感性得以保持到成年，这和非地方性流行国家成人感染病例性质相同，但与当前百日咳等某些儿童期疫苗接种后免疫力逐渐降低，青少年和成人发病增多的现象有本质不同。

3 2022年HMPX疫情暴发

基于既往病例报告情况，WHO 确定HMPX 有地方性流行的国家包括：喀麦隆、中非共和国、科特迪瓦、DRC、加蓬、利比里亚、尼日利亚、刚果共和国和塞拉利昂，还包括仅报道过动物猴痘的加纳，以及有输入病例记录的贝宁和南苏丹等非洲国家［2］。其中，目前报告西非支MPXV感染病例的国家主要为喀麦隆和尼日利亚，中非支MPXV感染病例主要有喀麦隆、中非共和国和DRC。针对2022年暴发疫情，WHO要求除喀麦隆、中非共和国、DRC 和尼日利亚外，其他所有国家都应报告新发HMPX 病例，而且要求如果中非国家发现西非支MPXV引起的HMPX病例，也应报告［2］。

3.1 地方性流行国家的HMPX状况

2020～2022年间，非洲中部、西北部和西南部地区的国家报告了HMPX 病例。喀麦隆2021 年12月暴发HMPX疫情，截至2022年2月17日，确诊3例，疑似病例25 例，其中2 例死亡。2022 年3 月14日，中非共和国报告了6例HMPX确诊病例，包括2 例死亡。2022 年1 月1 日至4 月17 日，DRC 报告了1 152 例疑似病例，其中55 例死亡（4.8%）；而2021 年同期只报告了138 例疑似病例，14 例死亡（10.1%）。2022年1月至4月尼日利亚报告了46例疑似病例（其中15 例确诊）［24］。WHO 最近的通报显示，2022年1～5月，7个非洲地方性流行国家共报告了确诊44例，疑诊1 408例HMPX；确诊加疑诊病例数DRC为1 294例，尼日利亚87例；死亡66例，DRC为58例，尼日利亚1例［2］。

3.2 多个非地方性流行国家的HMPX暴发

2022年5月7日始，英国等多个非地方性流行国家报告了HMPX病例。5月13日，英国再次报告了与5 月7 日病例无关联的同一家庭的2 例HMPX（另一家庭成员已康复）。5月16日，英国又报告4例男性HMPX，并指出均为同性恋、双性恋等有男男性行为者。此后从5 月18 日开始，其他国家相继报告病例。5 月18～20 日3 d 内，另外12个国家报告了确诊病例［32］。英国［1］和其他国家［32］报告本国最初几个病例时提供了某些病例信息。笔者统计5 月7 日至6 月2 日，19个国家通报的53 例HMPX 中，明确为女性仅2 例，男性43 例，其他8例未通报；英国、阿联酋和以色列各有1例明确有尼日利亚或西非旅行史；除外英国、西班牙和葡萄牙病例以外，其他国家的20例患者中，6例有西班牙或葡萄牙旅游史，4例有英国、比利时等欧洲旅游史，1 例加拿大旅游史；至少3个国家报告的病例是在泌尿生殖或性传播感染诊所发现。

后期通报信息中只有病例数。截至2022 年6月15 日，全球36个国家和地区共报告2 027 例HMPX［33］。欧洲累计确诊病例数1 745 例，包括英国524例，西班牙313例，德国263例，葡萄牙241例，法国125 例，荷兰80 例，比利时52 例，意大利50 例，瑞士28 例，爱尔兰15 例，瑞典10 例，斯洛文尼亚和丹麦各7例，捷克6例，奥地利4例，芬兰、冰岛、匈牙利和罗马尼亚各3 例，拉脱维亚、挪威和希腊各2例，马耳他和波兰各1例。美洲共计253例，包括加拿大158例，美国83例，墨西哥5 例，阿根廷和巴西各3 例，委内瑞拉1 例。其他国家和地区报告病例情况为：阿联酋13 例，澳大利亚8 例，以色列5 例，格鲁吉亚1 例，非洲地方性流行国家以外的摩洛哥和直布罗陀各1 例。另外，搜索文献发现，截至5 月23 日，巴基斯坦报道 了2 例［34］。泰 国5 月30 日 曾 报 道 转 机 乘客HMPX病例［32］。

2022年非地方性流行国家通报HMPX 信息中，鉴定过的MPXV毒株都属于西非支［32］。Isidro等［35］对葡萄牙5月15～17日分离的9株和美国1株MPXV进行了全基因组测序，分析表明，所有序列紧密聚集在一起，提示多国疫情很可能起于同一来源；毒株与2018 年和2019 年尼日利亚输出到英国、以色列和新加坡病例的毒株关系最为密切；并已发现暴发毒株群内已有微进化迹象，群内已出现7个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点，其中含2个SNP 的1个亚支内的毒株在锚蛋白/宿主范围（ankyrin/host range）基因区缺失了913 bp 片段。前期已有研究假设这种基因丢失可能与人际传播相关。另一项研究显示5 月13日比利时分离的MPXV 与5 月4 日葡萄牙毒株最为密切，与2018 年和2019 年尼日利亚输出毒株关系密切，其次为2017 年尼日利亚暴发疫情毒株；美国2003 年暴发毒株等则属于西非支的另一亚支［36］。

4 2022年多个非地方性流行国家HMPX暴发疫情的非同寻常

4.1 非同寻常之处

（1）短时间内病例急剧增多。近几年来，非洲HMPX 地方性流行国家的疫情为常态，2021 年12 月至2022 年5 月也没有明显活跃的迹象。但从2022 年5 月7 日英国报道首例以来，大约1个月时间，非地方性流行国家报告的HMPX 确诊病例总数已超过2 000例。这种快速增加自然会引起研究者的注意［37］。而1970 年发现第1 例HMPX 后，到2003 年以前，相应地域没有HMPX 病例报告。2003 年美国HMPX 暴发到此次疫情前相应地域报告的病例总数也不超过60 例。已经报告的数据已远远超过20 世纪80 年代模型预测“最糟糕的状况”［16］。

（2）多国HMPX 暴发，疫情涉及的非地方性流行地域较以往显著扩大。与HMPX 单个病例相关的公共卫生风险是广泛的，因此在非地方流行性国家，出现1 例HMPX，就应认定为暴发［2］。2022 年以前，通常每年在非洲西部和中部出现几千HMPX 病例，非洲以外只有与非洲旅居或进口感染动物相关的少数病例［37］。2003 年到此次疫情前，报告过HMPX 的非地方性流行国家只有4个，每次暴发仅涉及1个国家。但此次暴发，1个月就已有36个国家和地区报道了HMPX 确诊病例，欧洲、亚洲、美洲、大洋洲，以及地方性流行国家以外的非洲地区都有涉及，同时，病例明显集中于欧洲，提示病毒带出非洲以后，传播扩散可能主要发生在欧洲。大量MPXV出现在它通常不出现的地方，而且如此广泛，必须要寻找原因。

（3）大量病例感染来自于人传人。虽然早已证明MPXV可以人传人，地方性流行国家也发生过以续发人传人病例为主的暴发疫情。但是，非地方性流行国家HMPX 续发病例罕见。虽然此次还没有具体的流行病学报告，但已有信息明确提示，绝大部分病例与HMPX 地方性流行国家没有直接的流行病学联系。这是欧洲第1次报告与自然疫源地无关联的HMPX 病例［24］。此次疫情，HMPX 不仅走出非洲，而且通过人传人的方式实现了国家之间的国际传播，很可能存在涉及多代多国的传播链。这种情况既往从来没有发生过。

（4）特殊的患病群体和非常规传播途径。英国2022 年5 月16 日通报病例为男同性恋、双性恋等有男男性行为者以后，各国相继报告了具有相同特征的病例。因此，此次暴发病例较为集中于20～50岁的男性［37］。虽然已有报告显示，过去50年HMPX 病例的年龄分布逐渐从小年龄儿童向青少年、成人移动，但总的来说，还是以＜15岁儿童为主。考虑到人畜感染的危险因素，以动物感染为主的HMPX 暴发（非洲），常以儿童为主。既往报道的病例相关职业包括贸易商人、学生、手工匠人、卫生人员、农民、猎人和运输工作者［11］。

可能因为需要有海外旅行或工作的感染暴露机会，非地方性流行国家和地区的输入性HMPX病例主要是成人。此次非洲以外疫情，很大可能也是以成人输入性病例为起始。第1个英国报告病例及少数尼日利亚或西非旅居史病例也提供了起源线索。从整个疫情来说，肯定存在多个输入性病例起始的传播链。非特殊社群的HMPX 病例可能没有引起足够重视。

HMPX 的性传播途径虽不常见，但早有描述。Ogoina 等［38］调查2017 年尼日利亚HMPX 疫情时，已推测性传播是一种可能的感染途径，推测是皮肤直接接触或通过分泌物传播。毋庸置疑，性活动本身就构成了密切接触，这本身并没有超出对HMPX传播途径的认知。对这种意外传播模式最可能的解释是，MPXV碰巧被引入了有男男性行为的特殊社区群体，并持续传播［37］。

（5）大量病例不明传染源。既往非地方性流行国家出现的HMPX 病例，带出非洲的途径都很清楚，尤其是由人带出非洲的病例，首发病例都有非洲旅居史。但是此次疫情暴发，虽然有少数非洲旅居史阳性病例，但这些病例与其他病例没有关联，各个国家的病例之间，也还没有清晰和可靠的流行病学联系证据。这些都需要进一步调查研究。

4.2 2022年多国HMPX暴发的原因探讨

首先需要回答的问题是2022 年非地方性流行国家HMPX 暴发是怎么开始的［39］？为什么在短时间内出现大量病例？英国、阿联酋和以色列报道了有西非旅居史的病例，结合2017 年尼日利亚疫情以来欧美HMPX 病例流行病学情况，提示此次疫情最大可能还是由HMPX 病例带出非洲，而不是动物。后期特殊社群内的广泛传播，也提示最初带出非洲的是人。虽然当前对获得的MPXV基因组测序显示序列几乎完全相同，表明最近在非洲以外的疫情可能与一个早期的HMPX 病例有关。最简单的解释是，今年首例非非洲病例（尚未确定）是在访问非洲疫源地区时通过动物或患者接触而感染［39］。但笔者认为这一假说难以解释病例何以在大范围短时间内集中出现。另一种假设认为，在此次疫情暴发前，病毒已经在非洲以外的人类或动物中实现了持续传播，但未被发现。这种假设可能性很小，因为HMPX 通常会造成可见病变，容易引起医生的注意［39］。

笔者认为，长期以来，能够感染人并具人际传播优势的西非支毒株早已分布于多个疫源地，2018～2021 年已反复发生非洲以外地区输入性HMPX疫情。此次暴发毒株序列与2018～2019年非洲以外HMPX 的西非支毒株序列遗传关系也很近。因此，2022 年HMPX 暴发很可能是2017 年以来尼日利亚疫情的延续和蔓延，应该将其作为整体来思考和调查研究。而且，2022 年非地方性流行国家暴发疫情完全可能源于多个HMPX 输入病例，其中属于特殊社群的感染者在聚会活动中播散了病毒。最新的毒株进化树显示，尽管都属于与2017 年尼日利亚遗传关系很近的西非支，但已发现此次疫情中美国有两株与其他地区分离株有所不同［32］，提示感染是多源的。另一方面，既往报告的HMPX人传人续发率差异大，16篇文献中9篇报告0%，另外6 篇报告0.3%～10.2%，但针对一次家庭聚集性暴发的报告高达50%［11］，2017 年尼日利亚单个家庭评估高达71%［22］（与天花相当，甚至更高，笔者注）。这次暴发中涉及的特殊社群因其行为方式，可能有更高的续发率而导致病例短时间内大量出现。据美联社报道，卫生官员已经注意到西班牙和比利时的两次狂欢会活动与此次HMPX 疫情可能有关［40］，西班牙马德里卫生部门也在调查加那利群岛一次吸引了大约8万人的同性恋活动与马德里桑拿浴病例之间可能存在的联系；德国有4例确诊病例可能与西班牙加那利群岛和柏林的“性相关的聚会活动”有关。此外，正痘病毒在体外环境可以存活较长时间，通过接触污染的床上用品，或者污染的门把手等可以感染HMPX［39］。笔者认为，此次疫情患者在短时间内出现，除了直接接触以外，可能存在某种与特殊社群相关的共同暴露途径，例如污染浴池、清洁用具、聚会环境等，使得共同暴露的多人同时或先后感染。共同暴露于感染MPXV动物也可能导致病例集中出现，如美国2003 年疫情，但并不符合此次疫情。其他一些因素也可能与疫情发生和快速扩散有关。例如，因为新型冠状病毒肺炎疫情防控长时间限制了社交活动，取消限制措施后，人类行为不是简单地恢复疫情前状态。目前，没有数据显示2022 年欧美等地去尼日利亚或西非旅游的人数较以往增多，或旅游者有更多亲近动物、尝试野味的行为，也还没有报告表明今年特殊社群活动更为频繁或规模更大，但长期管控之后取消限制措施，很有可能出现上述变化。再有，疫情防控减少了人类对自然生态的干扰，自然环境和动物活动悄然改变，限制措施放松后，人接触到动物的机会很可能增加。

是性传播方式导致了病毒的快速传播吗？MPXV通过接触病损、体液、呼吸道飞沫和被污染物质（如床上用品）在人际传播，食用未充分煮熟的肉类和感染动物的其他动物产品也可能感染［2］（聚会活动中常发生，笔者注）。有研究者认为出现与性行为有关的病例并不意味着病毒具有更强传染性或更容易通过性行为传播，仅仅意味着病毒仍然以密切接触的方式进行传播［39］。虽然病毒变异适应这一传播途径的可能性很小，但关于这一问题，笔者认为有些细节可能会影响这一问题的答案。已知HMPX 传染期是从前驱期直到皮损结痂脱落。但是，从当前的公布信息，还无法回答对于性传播途径来说，感染者是否具有更长的传染期，所需的暴露时间是否更短，引起感染所需的病毒量是否更少，而感染者是否在发现异常方面或求诊方面有更长的时间延迟等问题。与性相关的直接或间接共同暴露风险在其中发挥的作用也可能被忽略。

另一个常见关注点是病毒变异是否是此次非同寻常疫情的原因？此次暴发的病原仍然属于西非支MPXV。DNA 病毒变异较慢，虽然和既往HMPX 分离毒株有一些差异，但没有出现明显分化。笔者认为病毒感染和传播机制出现某些跳跃性变化的可能性不大，尤其将本次疫情与2017 年以来尼日利亚及其输出HMPX 疫情结合起来考虑时，因病毒变异引起2022 年暴发的可能性更小，而病毒变异对于评估2017 年以来全球范围内（包括非洲）西非支HMPX 疫情变化可能具有更为重要的意义。但是，要认识病毒进化及其影响，对动物来源的MPXV也需要进行测序，目前几乎没有足够的序列信息可以与新序列进行比较，以评估当前毒株变异的影响程度［39］。

4.3 风险性评估与防控策略

WHO 评估目前全球总体上的公共卫生风险为中等，因为这是首次在不同国家和地区同时报告HMPX病例，集中暴发，且病例与西非或中非流行国家没有明确联系。当前的流行病学数据提示病毒已经开始广泛的人际传播，可能已传播数周或更长时间，而未被发现。从既往暴发疫情来看，死亡病例更多地发生在儿童和免疫功能低下者，包括艾滋病毒感染控制不佳的人，他们感染HMPX，个体健康风险较高，也可能带来更高的公共卫生风险。如果卫生工作者在医护行为中未穿戴适当的个人防护设备，则有感染风险［2］。从前述历史回顾来看，通过日常接触感染MPXV的可能性很小。同乘航班及医疗行为中的常规接触者，没有接种疫苗，也没有出现病例［29-30］。还有一些可能性很小，但无法完全避免的风险，例如孕妇感染、母婴传播风险。

WHO 还担心目前报告的病例数量可能低估HMPX的流行情况。因为一些HMPX患者症状相对轻微，病程自限，可能没有就诊；从全球范围来讲，临床医务人员实际上对HMPX 缺乏临床认识，缺乏可用的诊断试剂和其他用品；立即建立有效的监测系统更为困难［2］。

对一般人群来说，感染MPXV 的风险很低［2，24］。HMPX虽有人际传播，但MPXV人传人能力有限。人际传播需密切接触，猴痘仍以人畜共感染为主要特征。非洲易发生HMPX 的有利条件包括：（1）MPXV在人类聚集地周围的农业地区和森林动物体内进行地方性动物间传播；（2）食用未熟透野生动物的习俗；（3）狩猎、剥皮、以兽体标本为玩具等密切接触动物的人类行为［4］。除了居住在雨林地区是感染MPXV的危险因素外，报告的其他危险因素还有：共用房间和床铺、同一个家庭、食用同一道菜是人际传播的危险行为；户外或地面睡觉、生活在雨林附近、进入森林等会增加接触动物的风险，是从动物获得感染的风险因素。令人意外的是，协助入厕、打扫卫生和清洗衣服与感染MPXV并无明显关系，准备野味或食用小羚羊（duiker）是保护因素［41］。这一结果也许和调查人群的年龄分布有关，对于疫源地的成年人，这些行为很有可能与早期感染相关，此后反而成为保护因素。非疫源地人员，不论年龄都应该避免无保护地接触野生动物，尤其是那些生病或死亡的动物，不要食用来源不明、没有彻底熟透的野生动物肉［2］。

天花疫苗接种可以有效预防HMPX，公共卫生人员可采用“包围接种（ring vaccination）”策略来遏制病毒传播，即为HMPX 患者的密切接触者接种疫苗，以切断传播途径。从现有情况看，可能并不需要采取包围接种以外的防控策略来遏制当前疫情［37］。作为一般个体，只要做好日常防护，洁身自好，对HMPX无需恐慌。

但问题通常有两面，因为此次暴发中涉及特殊人群，可能导致忽视或低估此次疫情中一般人群感染的风险。WHO 认为HMPX 完全有可能已由特殊人群带回到社区，MPXV不仅能通过直接接触感染，也可以通过接触受污染的材料而传播［2］。因此，已有疫情的国家和地区应立即采取行动，控制风险群体之间的进一步传播，并防止向一般人群传播，避免HMPX 在非地方性流行国家成为持久的临床疾病和公共卫生问题［2］。如果引发一般人群的感染，从历史数据，以及中非、西非的数据看，儿童将可能成为高风险人群和重症患者人群。

直到如今，对MPXV的动物贮主和如何在动物中持续传播仍没有清楚的认识，这也影响到对疫情发展的评估。虽然当前认为此次疫情可能不是感染动物所致，但HMPX 病例可能将病毒带给当地动物，如果在动物中建立起储存库，将可能反复地传播给人类，即使没有已知动物病毒库的国家也可能发生这样的情况［39］。欧洲卫生官员强烈建议，属于确诊HMPX 患者的啮齿动物类宠物，如仓鼠和豚鼠，应进行隔离和监测，或实施安乐死，以避免病毒蔓延的可能性。虽然风险很低，但如果真的发生，发现时则可能为时已晚，因为动物猴痘通常不会表现出与人类相似的明显症状［39］。

5 结语

纵观MPXV发现和HMPX的流行病学史，可以推断未来相当一段时间内MPXV仍然是威胁人类健康的重要病原。人类在应对HMPX 过程中，初期因为与天花、天花根除和天花疫苗接种的关系，HMPX备受关注；对其低风险的评估，以及艾滋病的出现，对其重视程度一度明显下降，直至此次“非同寻常的”暴发。MPXV 从发现至今的64 年来，从动物感染，到52 年前发现HMPX；从偶然发现HMPX 人传人续发病例到发现大量续发病例，约20 年前借感染动物走出非洲，再到4 年前由HMPX带出非洲，引起零星续发病例，到如今不但以HMPX 走出非洲，且以人传人在全球范围内广泛传播。HMPX从一个儿童为主的感染到以成人为主，并已累及几乎全年龄段人群。每过一段时间，MPXV及其感染就出现新的流行病学特点，这本身就构成了一段惊心动魄、发人深省的病原与人类互动的历史。这在人类致病微生物的清单中，确是一个“非同寻常的”案例。HMPX目前还是以地方性流行为主，但其历史及2022 年暴发疫情强调了HMPX 的全球相关性。关注和研究2022 年多国HMPX暴发的原因，需要调查和研究病原变异的作用。MPXV 中非支毒株感染人数更多，但限于DRC、中非共和国和南苏丹等非洲国家，西非支主要出现于尼日利亚及非洲以外的国家和地区。因此HMPX 的流行病学史可能是两种毒株的混合史，要准确评估病原在HMPX 发生发展中的作用，还需要更为详细的追索和研究。长期以来，尤其新型冠状病毒肺炎疫情以来，人类行为的变化对发生HMPX 疫情可能具有更为重要的影响，2022 年暴发尤其如此，此次疫情中涉及特殊行为的人类社群便是一个佐证。更为重要的是，关注HMPX暴发疫情，绝不能就事论事，孤立地看待HMPX暴发。它可能反映的是更为广泛的人畜共感染，或者感染性疾病在新型冠状病毒肺炎疫情防控及其后时代，病原与自然环境、人类行为变化相互作用过程中触发疫情并蔓延的普遍模式。关注HMPX疫情相关研究时，应结合我国感染性疾病的流行病学变化，随着疫情防控工作的推进和调整，适时安排疾病监测、临床应对和防控工作。