下丘脑主要核团对机体血糖的影响

周立，冉雪蕊,2，王志勇,3*

1.新乡医学院人体解剖与组织胚胎学系，河南 新乡 453003；2.郑州市郑东新区疾病预防控制中心，河南 郑州 450000；3.河南省医用组织再生重点实验室，河南 新乡 453003

最早提出大脑调节葡萄糖稳态观点的是生理学家Claude Bermard。1854 年，Dr Bemard 发现刺穿兔脑的第四脑室会导致糖尿病的发生[1]。在之后的几十年里，葡萄糖代谢的中枢调节理论不断有新的突破，人们发现了糖敏感神经元，并且证明了它们在维持正常血糖中的作用。这类特殊的神经元群，能通过感知激素（如胰岛素和瘦素）和营养物质（如葡萄糖和脂肪酸）调节血糖稳态，主要集中于下丘脑和脑干等区域。其中，下丘脑在调节内分泌轴、生殖功能和能量平衡中发挥尤为重要的作用。

1 下丘脑主要核团对葡萄糖代谢的调节

与葡萄糖代谢相关脑区内的神经元，其兴奋性随细胞外液中葡萄糖浓度的改变而改变。这些糖敏感神经元主要存在于下丘脑核群和脑干，这里也是控制能量平衡的重要区域。糖敏感神经元主要分为两种类型：葡萄糖兴奋性神经元（当细胞外葡萄糖浓度升高时被激活）和葡萄糖抑制性神经元（当细胞外葡萄糖浓度下降时活化）[2]。研究表明葡萄糖兴奋性神经元大多位于下丘脑腹内侧核（ventromedial hypothalamus，VMH）、弓状核（arcuate nucleus，ARC）和室旁核（paraventricular nucleus，PVN）；而葡萄糖抑制性神经元主要分布在下丘脑外侧核（lateral hypothalamus，LH）、VMH、ARC 和PVN[2,3]。这两种类型的神经元也存在于脑干背侧的迷走神经复合体，即孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）、最后区和迷走神经运动背核。

（1）VMH VMH 是包含多种类型神经元的异质性核团。VMH 对糖代谢的刺激可能是通过介导VMH 特定类型的神经元来产生不同影响的。一组VMH 神经元亚群已被证明能感知外围葡萄糖浓度的变化，包括葡萄糖兴奋（GE）和葡萄糖抑制（GI）神经元，其动作电位频率的增加或减少，可以调控葡萄糖水平的上升或下降[4]。另外，有研究表明利用shRNA 敲除大鼠VMH 中的雌激素受体能促进动物对食物的摄入同时减少饮食诱导的产热和运动，最终导致肥胖[5]。

VMH 是目前已知的对外周组织（如肝脏和骨骼肌等）进行葡萄糖调节的关键脑区之一。使用电刺激VMH 能引起副交感神经系统兴奋，促进与肝的葡萄糖异生作用有关的激素如胰高血糖素的分泌，从而导致高血糖。有研究表明，外周或VMH 内注入瘦素能增强像骨骼肌、心脏和棕色脂肪组织等这些组织对葡萄糖的利用但却不影响血浆胰岛素水平[6]。同样，VMH 内表达葡萄糖激酶的神经元在瞬时电位香草酸亚型1 受体（TRPV1）离子通道被激活后，也可引起机体的高血糖反应[7]；光刺激VMH 神经元内的转录因子类固醇生成因子1（steroidogenic factor 1，SF1）也能诱导高血糖，并且提高对低血糖的反调节应答（counter-regulatory response，CRR）。研究显示，VMH 在诱发低血糖的CRR 中起着的至关重要作用[8]，VMH 通过与内脏交感神经系统的多突触连接通路，分别控制胰腺分泌胰高血糖素和肾上腺髓质释放肾上腺素。

总之，这些结果表明VMH 神经元对葡萄糖代谢有不同的影响，这些神经元通过提高外周组织的葡萄糖利用，以及增强对胰岛素诱导的肝葡萄糖生成的抑制来提高肝葡萄糖产生，并控制对低血糖的反应，以维持血糖水平。

（2）PVN 许多下丘脑核团，包括下丘脑背内侧核（dorsomedial hypothalamus nucleus，DMH），VMH，LH 和PVN，都参与自主神经系统对各种组织代谢活性的调节[9]。其中，PVN 是自主神经通路中的重要组成部分，它整合了包括上述下丘脑核团在内的各种大脑区域的信号，在整合神经元和体液信号以及组织自主神经内分泌方面发挥独特的作用。PVN主要通过作用于交感神经和副交感神经系统来调节自主神经功能。PVN 的电生理实验表明PVN 和脑干内的副交感神经元或脊髓内的交感神经元之间有直接联系，证明了PVN 能通过自主神经通路进行信号传递；且PVN 的破坏导致暴饮暴食和肥胖，表明PVN 神经元在调控食物摄入的抑制中发挥重要作用[9,10]。PVN 可能是调节交感和副交感节前运动神经元的上游中枢所在。文献报道通过微透析的方法在PVN 中局部注射甲状腺激素T3 可升高血浆葡萄糖和内源性葡萄糖生成的水平，但不影响循环血液中T3 的水平，而选择性肝交感神经切除术能阻断这些作用，表明下丘脑内T3 是通过PVN 的交感神经通路调节肝葡萄糖生成[11]。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴是调节体内稳态（包括葡萄糖代谢）的主要神经内分泌轴。下丘脑PVN 中合成的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）在通过HPA 轴调节血糖水平中起到重要作用。PVN 的神经元分泌CRH，垂体前叶的内分泌细胞分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），主要在肾上腺皮质带状区分布的分泌糖皮质激素-皮质醇或皮质酮，它们再释放到全身的血液循环中，糖皮质激素可增加肝糖原的合成，减少组织中糖原的利用和分解，并升高血糖[12]。

（3）LH LH 是经典的“饥饿与觉醒”中枢。目前的理论表明，LH 也是异质性神经核团，包含多种不同功能和类型的投射神经元。一方面，LH 神经元控制着一系列重要的生理过程，包括摄食、自发运动、觉醒、睡眠、血压、奖赏寻求和呼吸；另一方面，LH 神经元的活动也受到一系列的神经、内分泌和代谢输入的调节[13]。在脑内，虽然食欲素（orexin，ORX）和黑色素浓集激素（melanin concentration hormone，MCH）神经元仅在LH 内有发现，但是它们的轴突遍及到脑内的其它区域，并且其投射脑区也有很大程度上的重叠。除合成和分泌ORX和MCH 神经肽外，这两种类型的神经元还同时表达大量的神经递质。ORX 细胞表达谷氨酸能神经元的标记物，通过快速AMPA 受体介导的谷氨酸传输，可以在毫秒时间内影响它们的投射。LH 的病变会导致摄食障碍，表明LH 神经元的主要作用是促进进食。但LH 中谷氨酸能神经元的选择性激活会抑制进食；此外，VMH 的破坏导致食欲旺盛和肥胖，而DMH和LH 的缺失则会产生食欲减退和消瘦。

（4）ARC ARC 对于调节进食和代谢至关重要，它位于正中隆起（median eminence，ME）附近，是一种富含有孔毛细血管并能“渗透”过血脑屏障的室旁器官，ME 可以促使外周激素和营养信号被ARC 神经元所感知。ARC 通过整合来自外周循环的激素和营养代谢信号以调节外周和中枢神经元的输入从而产生协调反馈应答。ARC 主要有两种不同的神经元亚群：一种是产生促食欲作用的神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠基因相关蛋白（agouti gene-related protein，AgRP）神经元，另一种是发挥厌食作用的阿片促黑素细胞皮质素原（proopiomelanocortin，POMC）和可卡因、苯丙胺调节的转录物。两组神经元进一步向下丘脑内外的二级神经元群体进行投射。Schaeffer 教授团队证明促生长激素释放肽（ghrelin）能与有孔毛细血管附近的神经元快速结合[14]，与NPY 神经元结合的生长素释放肽的量直接受营养状态的影响；特别是禁食可以显著增加NPY/ghrelin 双标记的神经元数量，当重新给予食物时这种标记随之减少。POMC 神经元内的单胺血清素抑制食欲的效果是由5HT-2C 受体介导的。POMC 神经元的轴突投射到下丘脑的其他区域，比如PVN、VMH 和LH，以及脑干和脊髓的自主神经节前神经元，这些二级神经元进一步处理所接收的信息并将其投射到下丘脑以外的多个神经通路，对能量摄入和消耗进行综合应答。另外，有研究发现在实验动物的ARC 内直接注射T3 会导致食欲的增强，其机制与下丘脑mTOR 信号通路的上调有关[15]。新近一项研究证实GLP-1类似物利拉鲁肽可通过突触前TrpC5 亚基和GABA 能神经元上的K-ATP 通道间接增强抑制性信号，从而抑制弓形NPY 神经元，这进一步阐明了GLP-1R 激动剂调节中枢神经系统能量平衡和代谢途径的关键分子机制[16]。

可以看出，上述神经核团不是由同种类型的神经元组成，而是由不同功能和类型的、独特神经元亚群组成，这些神经元之间彼此协同，或作用相反。因此，阐明这些神经元的功能，揭示其独特作用，对于探索特定的靶向治疗方案具有非常重要意义。

2 外周信号对下丘脑葡萄糖代谢调节的影响

（1）胰岛素 胰岛素是由胰岛分泌的用于维持正常血糖水平的激素，当注射入脑室后会抑制摄食，增加体重。最近人们发现胰岛素可以改善大脑周围的葡萄糖代谢，并且不受其对食物摄入量和体重的影响[17]。Obici 等人发现胰岛素可通过大脑调节系统，调节肝葡萄糖的代谢[18]：在高胰岛素钳夹大鼠实验研究中，在脑室内注射胰岛素受体反义寡核苷酸，可减弱胰岛素介导的对肝葡萄糖产生的抑制作用；若不考虑循环胰岛素水平，在脑室输注胰岛素会抑制肝葡萄糖产生；此外中枢给予胰岛素抗体或对胰岛素下游信号传导进行抑制均能降低胰岛素抑制葡萄糖产生的能力。在链脲霉素（streptozocin，STZ）诱导的糖尿病模型中，研究人员发现胰岛素降糖作用的增强也可能是由于下丘脑胰岛素分子IRS2 和Akt 的表达升高所导致[19]。所以，胰岛素在下丘脑的支配下对外周器官葡萄糖代谢起到重要的调控作用。

（2）瘦素 瘦素是由脂肪组织分泌的激素，对肝脏具有直接的作用，而肝脏是葡萄糖代谢的主要部位。文献表明瘦素能模仿胰岛素对肝脏的合成代谢作用，Morton 教授团队进行的一项关于灌注小鼠肝脏的研究表明，瘦素通过体内糖原生成的增加来增强胰岛素对肝脏糖异生和糖原分解的抑制作用，并能抑制和刺激胰岛素受体信号通路的某些过程[20]。缺乏瘦素（ob/ob 小鼠）或其功能性受体（db/db 小鼠）不仅会导致肥胖，还会引起诸如胰岛素抵抗和代谢紊乱的症状。对ob/ob小鼠使用瘦素治疗可以恢复其血糖稳态。在ob/ob 小鼠中通过全身和中枢进行快速的瘦素注射可恢复正常的葡萄糖代谢，此作用与食物摄入的变化及肥胖无关。而且，使用瘦素治疗的ob/ob 小鼠血清葡萄糖和胰岛素浓度显著降低。脂代谢障碍的小鼠经瘦素治疗后亦可以改善其胰岛素抵抗和高血糖症等，这些改变与食物摄入量的多少无关。因此，瘦素调节葡萄糖稳态的作用可能与其抑制食欲无关。

下丘脑是葡萄糖代谢调控的关键部位并可能由瘦素介导的。在脂代谢异常的小鼠模型中，侧脑室注射瘦素可以观察到胰岛素抵抗被纠正的现象，并且改善受损肝脏的胰岛素信号转导；相反，在外周组织注入同剂量的瘦素却没有观察到相同或类似的作用[21]。在瘦素受体缺失的小鼠中选择性地恢复单侧ARC 内的瘦素信号转导，可明显改善动物的高胰岛素血症，并进一步恢复正常血糖水平，同时伴随有体重下降及食物摄入量减少。在脑室内快速注射瘦素可抑制糖原分解，并减弱高脂饮食诱导的肝胰岛素抵抗，这些数据都表明ARC 中的瘦素信号对维持血糖稳态是至关重要的。经研究发现，瘦素能够同时作用于ARC 上的γ-氨基丁酸（GABA）神经元和POMC 神经元上的瘦素受体[22]。瘦素能够纠正胰岛素缺乏引起的高糖血症，主要是经GABA 神经元上的瘦素受体介导的，POMC 或谷氨酸能神经元起次要作用[23]。

（3）葡萄糖 下丘脑的葡萄糖感应调节机制在机体的葡萄糖稳态中具有重要意义。在VMH 内注入2-脱氧-D-葡萄糖会导致机体血糖水平升高，相反给予葡萄糖则会抑制反调节激素对低血糖的调节。机体在低血糖状态下，脑干也可能参与葡萄糖摄取和反调节激素的分泌，将另一种葡萄糖抗代谢物5-硫代-D-葡萄糖注射到NTS 和基底外侧髓质中，可诱导发生摄食和葡萄糖反应，研究发现这两个部位含有向PVN 和ARC 投射的A1/C1 儿茶酚胺能神经元[24]。与此相一致的是，免疫毒素破坏后脑儿茶酚胺能神经元后，2-脱氧-D-葡萄糖诱导的摄食和葡萄糖反应被阻断。

（4）脂肪酸 研究表明，由饱和脂肪酸或高脂饮食诱导的下丘脑炎症反应能改变机体能量稳态，造成肥胖；另外，脂质代谢可以通过下丘脑ATP 敏感的钾离子（KATP）通道来调节糖代谢[25]，血浆中长链脂肪酸的含量升高，可以激活下丘脑KATP通道而抑制肝脏葡萄糖的生成从而调节血糖浓度。

3 研究展望

人体的葡萄糖稳态需要机体快速感知血浆葡萄糖浓度的变化，其中下丘脑核团与机体血糖调节之间的关系及机制较为复杂。下丘脑核团上的葡萄糖敏感神经元可以检测到葡萄糖的变化，并触发激素和神经反应，通过复杂的防御网络来恢复正常的血糖；另一方面，多种与葡萄糖有关的外周信号分子则可能会反向影响下丘脑中枢。越来越多的研究表明下丘脑核团中的涉及葡萄糖调控机制的许多成分异常都会加速血糖紊乱疾病的发生，如GLUT2、葡萄糖激酶或AMPK 的基因变异,进一步研究其在脑葡萄糖传感神经元中的具体作用，探明下丘脑核团对机体血糖的影响机制，可以为代谢性疾病提供更多新的思路靶标。