降脂药理学有什么新进展？整合基础研究和临床研究以改善患者治疗结果

PeterE.Penson(1,,;2.LiverpoolCentreforCardiovascularScience,;3.InstituteofAgeingandChronicDisease,UniversityofLiverpool,)

自20世纪90年代以来，使用他汀类药物（以下简称他汀）一直是降脂治疗的主要方法。大量大规模随机对照试验表明，使用他汀疗法一年后，低密度脂蛋白（LDL）每年降低约1 mmol·L-1，主要心血管事件的风险降低约25%[1]。

最近降脂领域的讨论集中在新的降脂药上，尤其是pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）抑制剂，其降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著优于他汀疗法。PCSK9 是肝脏 LDL 受体的重要调节剂。当 PCSK9 被单克隆抗体（MoAbs）（alirocumab 和 evolocumab）灭活或被小干扰 RNA（inclisiran）抑制时，LDL 受体会上调，从而使LDL更有效地从循环中清除，降低由LDL引起的动脉粥样硬化的发展程度。大规模临床试验证明了 PCSK9 MoAb 抑制剂对主要心血管事件的疗效。有研究表明，evolocumab 在白种人和亚洲人中具有相似的药动学和药效学作用，表明该药物在广泛的人群类型中有用[2]。但是，新药的高成本和他汀疗法的长期临床试验证据意味着他汀在很多年内将继续成为绝大多数患者的首选药物。

他汀虽然是一种在世界各地广泛使用且已在专业医学工具箱中使用 30 多年的药物，但还有很多作用可以发现。与以往一样，药理学引领发现的道路，这使我们能够改善对患者的治疗。多年来，对于药物如何起效及剂量-反应关系的理解都是基于S函数曲线（刻画在对数表上）得来。在临床前试验中，对一种药物的生物反应，可以在模型系统的一系列浓度范围内（通常以分钟或几小时计算）表征出来。有些临床试验可能需要数年时间才能获得有意义的临床结果，而根据小剂量研究和药代动力学模型选择的药物一般为一剂或两剂，在临床试验中选择错误剂量可能造成巨大损失，剂量太低，治疗药物可能会失去效力；剂量太高，药物的效益可能会被毒性所抵消。

西澳大利亚大学的 Simon Dimmitt及其同事将药理学原理应用于临床数据，并认为目前他汀的剂量过高，讨论了ED50（半数有效量，指能引起50%最大反应强度Emax的药量）在剂量范围内的相关性。他们指出，在心脏病学中，药物的给药剂量通常是其ED50的数倍；如氢氯噻嗪以其ED50的 2.5 倍进行定量，其他药物的剂量类似：氨氯地平5倍、美托洛尔3.3倍、非诺贝特1.8倍和氯吡格雷2.5倍。第一代他汀 使用类似的剂量，如辛伐他汀0.3～5.3倍和普伐他汀0.25～2倍。这与较新的他汀（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）形成了鲜明的对比，这两种药物的推荐剂量都比其降低LDL-C的ED50大40倍[3]。有研究者指出，将剂量提高到ED50以上会产生不良反应，且不会增加治疗效益。他汀类药物相关不良反应的严重程度可能被夸大了，由于“Drucebo”（药物安慰剂）效应，其他药物广为人知的不良反应也被归因于他汀类药物治疗，即使没有因果关系[4]。他汀类药物的长期依从性较差，且不依从性与较差的临床结果有关[1，3-4]。Awad等[5]认为可向在使用更好的他汀类药物治疗但出现肌肉症状的人推荐较低剂量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，然而，这种方法的合理性暂时没有得到高质量随机对照证据的支持。一项随机对照试验的荟萃分析表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀隔日给药对降低 LDL-C效果与每日给药一样。国际血脂专家组（ILEP）是一个由医师和科学家组成的协作小组，已就他汀类药物不耐受的管理提出了建议，包括将他汀类药物的剂量降低到患者可以耐受的水平[6]。

无不良反应且可耐受的他汀类药物剂量在患者间的差异可以反映药物代谢的个体间差异。利物浦大学的 Turner及Pirmohamed 课题组调查了571名非ST段抬高型急性冠脉综合征的患者血浆中阿托伐他汀及其代谢产物浓度的影响因素。除了确认现有的已知因素外，还确定了吸烟（这会减少阿托伐他汀的羟基化并增加其内酯化）、合用质子泵抑制和袢利尿剂都与阿托伐他汀浓度增加有关。虽然这种影响很小并且可能取决于 CYP2C19 表型，但它们可能在一些服用高剂量他汀的患者中引起毒性[7]，研究结果还强调了将药物遗传学检测作为个体化精准医疗的一个重要方面。

肿瘤-心脏病学的研究越来越重要，因为近年来癌症存活率的急剧上升提出了一个问题，即如何管理以前接受或正在接受恶性肿瘤治疗的个体的心血管风险，包括观察药物相互作用。奥希替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。基于其已知的作用机制，已经提出了与辛伐他汀（通过 CYP3A）和瑞舒伐他汀（通过乳腺癌抗性蛋白底物）的理论相互作用。一项Ⅰ期临床研究显示未发现临床相关的药物相互作用，表明与奥希替尼同时使用辛伐他汀（或其他 CYP3A 底物）或瑞舒伐他汀可能是安全的[8]。有研究发现，他汀的使用可能与癌症的更好结果有关，观察性研究的荟萃分析表明，诊断后使用他汀类药物与全因死亡率 HR（95%CI）0.74（0.63～0.8）成负相关。这些发现将刺激随机对照试验（以确定是否存在因果关系）和实验药理学（以研究任何潜在机制）的开展[9]。

长期以来，固有认知觉得：LDL-C水平越低越好，且降脂治疗引起的心血管疾病风险降低幅度随着治疗时间的延长而增加[10]。但是，与许多卫生保健预防性干预措施一样，人们最关注的是如何将临床试验和流行病学研究的结果转化为指南，仿佛我们是在治疗整个人群，而不是个别患者。重要的是，即使对于高质量数据结果，也不应做过分的外推和解读。对于维持正常生理功能可能有一个必须的LDL-C的最低基线值，即便药物使用的最高剂量下也是如此，虽然药品及说明书中未提及此点限制。

该篇评论的目的是希望帮助我们能够更以“病人为中心”，考虑降脂药的使用问题，这样我们才有信心说：“LDL-C越低越好，对于每个人。”

ORCID：Peter E.Penso https：//orcid.org/0000-0001-6763-1489

文献综述

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[3]Dimmitt SB，Stampfer HG，Warren JB.The pharmacodynamic and clinical trial evidence for statin dose [J].Br J Clin Pharmacol，2018，84（6）：1128-1135.

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