阿托品控制近视进展及作用机制研究现状

张铎幸 综述 魏士飞 王宁利 审校

1北京协和医学院，北京 100005；2首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所，北京 100005

近视是一种常见眼部疾病，目前近视人口约占世界总人口的22.9%，且近几年来近视患病率有显著上升趋势，预计到2050年全球约50%的人口将患有近视。一项针对全球青少年近视发病的系统回顾与Meta分析研究发现，近视患病率的升高与环境因素密切相关。该研究通过近视对数患病率的多水平二项Logistic回归分析的方法检验了近视患病与年龄、性别、城乡环境、观测年份、种族的关系，纳入已发表的143篇文献涉及42个国家1～18岁的374 349位受试者，其中74 847例近视患者。通过分析发现，近视患病率随年龄的增加而升高，且种族间增速不同。东亚族群近视患病率高，15岁人群近视患病率达69%。非洲黑人患病率低，15岁人群近视患病率仅为5.5%。城乡人群近视患病比为2.6∶ 1，东亚族群近视患病率逐年快速升高，结合城市中近视的高风险性，研究者认为环境因素在近视患病中扮演了重要角色。我们可以通过改变环境因素，例如增加户外活动时间等方法降低近视患病率。He等通过组群随机试验研究了户外活动对近视患病的影响。该研究纳入1 903名1～12年级学生，分为2个组进行3年的随访，发现6岁儿童每天增加40 min户外活动时间能有效降低近视患病率。同样地，环境因素也可以造成更多的近视发生和进展，其中教育有着重要影响。Williams等通过Meta分析发现，受教育程度与近视患病率及进展呈显著正相关，该研究分析了来自15个群体的61 946名参与者和病例对照组队列研究纳入的个体，其中更高等的教育往往意味着更高的近视患病率，接受高等教育的45～49岁人群近视患病率达到51.4%，而没有接受高等教育的同年龄段人群近视患病率仅为26.3%。近视不仅影响我们日常视物，还可能引发黄斑变性、视网膜脱离、青光眼、白内障等较严重并发症，积极防治近视可以有效降低严重眼病的发生率。目前国内外采用的防控近视干预手段众多，其中较为有效的方法之一是阿托品滴眼液，此外哌仑西平、角膜塑形术、周边离焦矫正角膜塑形镜、环戊二烯和棱镜式双焦眼镜均显示有一定效果。阿托品滴眼液通过干预视网膜与巩膜相应受体发挥控制近视的作用，本文对阿托品的作用机制及临床最新研究结果进行综述。

1 阿托品抑制近视的作用机制

阿托品作为一种非选择性M受体拮抗剂，眼科通常用作扩瞳剂和睫状肌麻痹剂，但近年大量的临床研究证实低浓度阿托品在抑制儿童近视进展方面有显著的临床意义。阿托品对近视抑制作用的确切机制尚未阐明，部分研究认为阿托品可能通过作用于眼组织M受体的不同亚型M1、M3、M4等对近视发挥抑制作用。Fischer等研究发现，在形觉剥夺性近视(form deprivation myopia，FDM)鸡模型中，视网膜上的胆碱能神经通路可能未参与阿托品对FDM的抑制作用，阿托品可能通过视网膜外的胆碱能生长-调节通路、脉络膜、视网膜色素上皮、巩膜或非胆碱能机制发挥作用。

阿托品对近视抑制作用的可能机制涉及到的受体、信号通路、作用的眼组织部位以及使用的动物模型见表1。Hsiao等的最新研究通过对阿托品治疗的巩膜基因测序和生物信息学研究表明，低剂量的阿托品晚上睡前应用通过多种通路抑制了褪黑素降解，部分减少了巩膜的重塑，与此有关的2个主要基因是

miR-2682-5p-KNCJ5

和

miR-2682-5p-PRLR

，这2个基因与巩膜反重塑和昼夜节律有关。Carr等研究认为M胆碱受体拮抗剂发挥效应是通过阻断α-肾上腺受体(hADRA2A)而非人或鸡的M4/cM4受体，该研究通过体外实验将人mAChR M4(M4)、鸡mAChR M4(cM4)及人hADRA2A克隆并将其与CRE/启动子-荧光素酶(CRE-Luc；激动剂诱导发光)与海肾萤光素酶(RLuc；标化)一起转入Lenti-XHEK 293T细胞系[经CRISPR/Cas9编辑剪切掉mAChR(M3)受体的哺乳动物细胞系]并加入相关受体阻断剂(阿托品、哌仑西平、托品酰胺、氧酚铵、3-奎宁苯甲酸酯、双环胺、甲苯唑酸盐)，通过检测荧光衰减度及相应阻断剂在鸡FDM实验中相关效果得出，仅需较小浓度阻断剂即可通过hADRA2A受体达到其在鸡FDM实验中抑制近视进展的效果。之后的体内实验中，该研究组使用白来航公鸡单眼作为模型，在出生第7天或第8天时右眼配戴半透明护目镜，左眼不做处理，诱导鸡右眼FDM 24、42、120 h分别注射2、20、200 nmol hADRA2A激动剂溴莫尼定、可乐定、胍法辛，观察其对鸡FDM的抑制作用，并在移去护目镜后2 h(抑制近视进一步进展)应用同样量的hADRA2A拮抗剂育亨宾，观察其对近视进展的抑制作用，结果显示溴莫尼定在20 nmol和200 nmol、可乐定在200 nmol、胍法辛所有浓度均显著抑制FDM，而育亨宾无明显抑制FDM作用，在200 nmol时可抑制摘去眼镜后2 h对FDM的抑制效果。该研究表明高浓度hADRA2A激动剂可通过作用于hADRA2A受体抑制FDM。

有关阿托品作用位点受体的假说多种多样，这在扩充我们认识的同时也对研究者造成了较大困扰，我们如何能够把这些研究结果用统一的理论解释？阿托品作用的受体分子到底是哪个？这些都需要我们进一步研究。之后的研究应更加注意整合之前提出的各种信号受体，提出一个合理的信号通路。目前阿托品给药方式和浓度很大程度上依赖临床经验而非严谨的理论推导，而基础理论的解释是阿托品在临床上推广必不可少的关键部分，故而我们仍需在信号通路方面对阿托品的作用机制做出解释。

2 阿托品抑制近视的作用部位

阿托品对于近视的抑制作用在临床上已经得到证实，其作用机制尽管还不完全清楚，但目前已经发现了几种作用受体和信号通路。目前认为可以通过多种机制发挥作用，如眼轴长度减少、巩膜连接组织重塑和抑制视网膜中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)转移子(GAT-1)蛋白的表达。然而，低浓度阿托品滴眼液局部点眼后向眼后节组织的传递需要证实，因为很少有药物点眼后可以在眼后节组织中达到有效治疗浓度。Wang等用阿托品点兔眼，采用液相色谱-质谱联用技术分别测定了结膜、巩膜、角膜、虹膜、睫状体、晶状体、视网膜、房水和玻璃体液中的药物浓度，结果发现点眼后5 h阿托品在眼组织中呈从前节到后节的浓度梯度分布，结膜中含量最高；点眼后24 h阿托品浓度出现了从后节往前节的浓度梯度分布，其中尤以后部视网膜和后部巩膜变化明显，其药物浓度在点眼后1 d达到最高，其他组织中未见显著变化。同时，对侧未用药眼中亦检测出阿托品的分布，推测阿托品可能通过鼻黏膜或结膜血管传递，后续临床单眼用药对照实验需要注意这种现象对实验结果的影响。该研究中还采用基质辅助激光解吸电离成像质谱技术研究了小鼠阿托品点眼后药物浓度在各个组织的具体分布情况，也证实阿托品可以分布于视网膜组织。该研究指出，阿托品可能的作用位点在后部视网膜或巩膜，从其药物浓度来看，阿托品刺激后部眼球受体表达增多，从而达到富集阿托品的效果。

表2 近年阿托品控制近视主要临床研究情况及结果治疗方法入组人数、年龄、起始SER;国家研究方法治疗及随访时间主要结果参考文献0.01%阿托品198例、6～15岁、治疗组和对照组SER分别为(-3.1±1.9)D和(-2.8±1.6)D;美国多族群多中心回顾性病例对照研究治疗>2年,随访>1年与对照组比较,SER增加[第1年:(-0.2±0.8)D与(-0.6±0.4)D,P<0.001;第2年:(-0.3±1.1)D与(-1.2±0.7)D,P<0.001]显著降低[34]1%阿托品30例60眼、5～16岁、基线SER为-5.2(-2.5～-13)D;印度前瞻性干预队列研究治疗≥1年,随访12～36个月,平均23个月SER由治疗前-0.6 D/年的增加量降至-0.2 D/年[35]0.05%、0.025%和0.01%阿托品438例、4～12岁、近视≥-1.0 D且散光度数≤2.5 D;中国香港随机、双盲、安慰剂对照治疗12个月,随访1年0.05%、0.025%、0.01%阿托品组和对照组的SER变化量分别为(-0.27±0.61)、(-0.46±0.45)、(-0.59±0.61)和(-0.81±0.53)D,各组AL增加量分别为(0.20±0.25)、(0.29±0.20)、(0.36±0.29)和(0.41±0.22)mm;各组调节幅度降低量分别为(1.98±2.82)、(1.61±2.61)、(0.26±3.04)和(0.32±2.91)D,治疗组与对照组及各组比较差异均有统计学意义[36]0.01%、0.025%和0.05阿托品285例、5～14岁、SER≤-6 D回顾性研究治疗1年阿托品治疗前SER改变量为-0.134 D/个月,治疗后0.01%、0.025%和0.05%阿托品组改变量分别为-0.070、-0.047和-0.019 D/个月;治疗前AL改变量为0.046 mm/个月,治疗后分别为0.037、0.025和0.019 mm/个月,各组之间比较差异均有统计学意义[37]0.01%阿托品+软性双焦角膜接触镜49例、(9.6±1.4)岁、SER(-2.33±1.03)D;美国多族群随机临床试验软性双焦角膜塑形镜+阿托品治疗>3年加用阿托品治疗后最佳矫正远距离低对比度显著增加(治疗前、后分别为+0.09±0.07和+0.16±0.08),治疗后在外方向近隐斜视增加2Δ,但调节滞后无改变;治疗后集合不足症状评分显著降低[38]0.125%和0.025%阿托品分别与角膜塑形镜联合应用84例联合阿托品,89例单独角膜塑形镜,10～12岁,分为近视度数<-6 D和≥-6 D;中国台湾回顾性研究治疗2年近视度数<-6 D组和≥-6 D组联合2种浓度的阿托品治疗后AL均比角膜塑形镜组明显缩短[39]0.01%阿托品+角膜塑形镜60例60眼、5.6～11.6岁、起始近视度数为-5.0～-1.0 D;中国回顾性研究治疗2年,第1年角膜塑形镜治疗,第2年加用阿托品治疗单用角膜塑形镜AL增加量为(0.46±0.16)mm/年,加用阿托品后,降为(0.14±0.14)mm/年,AL增加速度显著下降[40]0.01%阿托品+角膜塑形镜30例阿托品+角膜塑形镜,34例单用角膜塑形镜,6～11岁,近视度数为-1.00～-4.00 D;中国香港临床随机单盲对照2年临床随机对照的第1个月结果阿托品+角膜塑形镜组和单用角膜塑形镜组AL变化量分别为(-0.05±0.05)mm和(0.02±0.03)mm,2个组比较差异有统计学意义[41] 注:所有阿托品治疗均为每晚双眼局部点眼各1滴;SER:等效球镜度;AL:眼轴长度

3 阿托品临床研究现状

最新发表的关于阿托品主要临床研究见表2。Chua等采用平行安慰剂对照随机双盲法，在400名6～12岁亚洲儿童中观察了质量分数1%阿托品滴眼液对近视进展和眼轴增长的延缓作用，入组儿童的等效球镜度(spherical equivalent refraction，SER)为-1.00～-6.00 D，且散光度≤-1.50 D，每晚点眼1次，观察2年，结果发现治疗组SER进展(-0.28±0.92)D，眼轴长度无明显变化，而安慰剂组SER进展(-1.20±0.69)D，眼轴增加(0.38±0.38)mm，2个组SER进展和眼轴长度比较差异均有统计学意义。尽管1%阿托品对近视进展和眼轴增长具有显著的抑制作用，但其造成的显著且持久的瞳孔扩大、畏光、调节力降低和近距离视物模糊影响了其在临床的应用。Chua等和Chia等通过2次随机双盲试验(ATOM1及ATOM2)研究了分别有346名及400名6～12岁学龄儿童使用不同浓度阿托品(1.0%、0.5%、0.1%、0.01%)2年的临床效果和不良反应，结果发现阿托品浓度与短期应用效果有显著关系，1%阿托品抑制近视进展的效果最好，但不良反应较多且出现近视进展加快反弹的停药效应。综合比较，0.01%阿托品控制近视进展效果显著且不良反应和停药反弹最小，故目前临床研究使用较多。最近一项阿托品控制儿童近视的Meta分析研究，纳入已发表的11项随机对照临床研究中5～15岁的3 162例SER为-0.50～-6.75 D的近视患者，结果显示低浓度阿托品滴眼液局部点眼能有效控制儿童近视进展，停止用药后近视有反弹，但近视进展缓慢，低浓度阿托品(特别是0.01%)反弹效应小且不良反应较少，该项研究纳入的主要是新加坡、中国大陆、中国台湾和中国香港等地人群的临床研究结果。

关于阿托品临床上抑制儿童近视进展的有效性和安全性，Prousali等和Weiss等认为1%和0.01%浓度的阿托品组与安慰剂组对比，均能使近视进展量减小，联合应用角膜塑形镜可以延缓眼轴增长，1%阿托品主要的不良反应是近距离视物模糊以及发生变态反应。0.01%阿托品滴眼液也有报道出现瞳孔直径增大、调节幅度下降、畏光、眼痒、眼肿等不良反应。Zhao等研究指出，儿童长期应用低浓度阿托品滴眼液可能会造成干眼。Prousali等认为目前现有证据还不能使医生都信服阿托品可以有效控制近视进展，主要原因可能是研究不均一性、不良反应以及缺乏长期的随访，仍需要研究更有效的干预措施。

总之，关于阿托品控制儿童近视发展的研究是临床上的研究热点，进一步在减小阿托品不良反应的基础上增加其控制近视的效果，寻找一种有效、便捷且行之有效的方法来控制近视进展是目前应开展临床研究的重心，而这一理念对阿托品研究的启示是寻找更合适的剂量、更方便的使用方法、更持久的效果和更少的反弹效应。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突