乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的预后模型

杨烁 李新婷 杨兰 孙晓风

新疆医科大学第一附属医院感染科·肝病中心，乌鲁木齐 830011

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一种在慢性肝病基础上多种因素导致的肝功能急剧恶化，常伴有多个器官功能衰竭的一组复杂临床综合征。ACLF的定义和诊断标准在东西方存在很大差异，欧洲肝病学会(EASL)将ACLF定义为肝硬化基础上出现肝功能急性恶化，常伴有明确诱因和多器官衰竭。亚太肝病学会(APASL)将ACLF定义为肝硬化或慢性肝病基础上的急性肝损害，出现凝血功能障碍[国际标准化比值（INR）≥1.5或凝血酶原活动度（PTA）<40%]和黄疸(血清胆红素≥5 mg/dL或85μmol/L)，并在4周内合并肝性脑病和(或)腹水。乙型肝炎相关ACLF（HBV-ACLF）是一种以严重炎症、免疫功能障碍和肝损伤为特征的终末期肝病，死亡率可达60%~75%，亚太地区每年约12万人死于HBV-ALCF。早期准确评估临床转归、采取有效的干预措施，有助于延长患者生存时间。目前应用于HBV-ACLF预后的模型包括终末期肝病模型（MELD）及其衍生评分，序贯器官衰竭评分（SOFA）及其衍生评分，APASL慢加急性肝衰竭研究联盟（AARC）评分，中国重型乙型肝炎研究组（COSSH）评分以及人工神经网络（ANN）模型等，一些模型在相关指南中被推荐使用，但对于HBV-ACLF特定人群，尚无达成共识的推荐预后模型。本文旨在综述目前应用于HBV-ACLF患者的预后模型，为临床评估患者病情提供参考。

一、常见的HBV-ACLF预后评分模型

1.MELD系列评分

（1）MELD评分

MELD评分最初于2000年由Malinchoc等提出，为了方便临床应用，Kamath等于2001年对该模型进行了改良，即建立了现今的MELD评分,计算公式：MELD=11.2×ln(INR)＋9.6×ln[Cr(mg/dL)]＋3.8×ln[TBil(mg/dL)]＋6.4×病因(酒精性或胆汁淤积为0,其余为1)。研究表明，MELD评分预测HBVACLF患者90 d死亡率的AUC为0.709、优于Child-Pugh评分，当MELD评分>30分时，短期死亡率显著升高。该模型目前被推荐用于终末期肝病的预后评估，但未考虑腹水、门静脉高压和肝性脑病等并发症对预后的影响，可能低估了疾病的严重性和死亡率。

（2）MELD-Na评分

Biggins等对多中心753例等候肝移植的患者资料进行分析，发现MELD评分联合Na对终末期肝病短期死亡率具有较高的预测价值，随着Na浓度在120~135 mmol/L范围内下降而死亡风险呈线性上升，由此建立了MELD-Na评分，计算公式：MELD-Na=MELD+1.59[135－Na(mmol/L)],Na取值范围120~135 mmol/L。荟萃分析表明，MELD-Na评分预测HBV-ACLF短期预后的AUC为0.75、诊断比值比为7.32,与MELD价值相当。该模型主要适用于低钠血症患者，且血钠水平易受血容量及利尿剂等诸多因素的影响。

（3）ΔMELD评分

Merion等发现动态变化的MELD评分是肝移植患者预后的独立预测因素，30 d内MELD评分增加>5分的患者死亡风险扩大3倍，由此提出ΔMELD评分。研究表明，ΔMELD评分预测HBV-ACLF患者短期死亡率的价值优于MELD评分。Zheng等发现，第4周时的ΔMELD值对HBV-ACLF预测价值最佳，但田小利等研究表明第1周时预测价值最佳。尽管动态变化的MELD评分在疾病发展中有较好的表现，但对于具体多长时间的ΔMELD对预后评价更有意义，目前仍未达成共识。

（4）iMELD评分

2007年Luca等将年龄和Na引入MELD评分而建立iMELD评分，计算公式：iMELD=MELD＋(0.3×年龄)－[0.7×Na(mmol/L)]＋100。将iMELD评分在451例等待肝移植的肝硬化患者中进行验证，发现该模型在预测3个月、6个月和12个月死亡率方面优于MELD，但对HBV-ACLF患者的许多研究表明，iMELD评分价值略优于MELD、MELD-Na，可能是未考虑全身炎症在病情进展中的重要地位。

（5）MESO指数

Huo等提出了MESO指数，其公式为MESO=10[MELD/Na(mmol/L)]。当MESO指数>1.6时，预测90 d生存率的特异度高达97%，并且能够筛选出6个月和12个月内较高死亡率的患者，对于代偿期或中度失代偿期肝硬化患者，该模型预测价值显著优于MELD评分，但刘欢等研究表明MESO指数在预测HBV-ACLF患者死亡率方面略优于MELD评分，而明显逊色于iMELD评分和MELD-Na评分。

2.序贯器官衰竭系列评分

（1）慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）评分

欧洲重症监护医学会于1994年提出了SOFA评分。虽然临床应用中体现出较高价值，但因其采用血小板评价以凝血因子减少为主的肝衰竭有明显缺陷，且格拉斯哥量表评价神经系统易受主观性和药物的影响，因此2013年欧洲肝衰竭研究协会调整SOFA评分中凝血功能指标为INR、格拉斯格量表为肝性脑病分级，建立了CLIF-SOFA。基于CLIFSOFA研究表明我国HBV-ACLF人群以肝衰竭为主，且≥2个器官衰竭的90 d死亡率高达70%，其对HBV-ACLF短期病死率的预测价值高于MELD-Na评分，但是该评分指标较多、计算繁琐，很难满足临床的应用。

（2）CLIF-CACLF评分

2014年Jalan等在CLIF-SOFA基础上提出简化版的慢加急性肝衰竭诊断标准（CLIF-C OF），其方便实用且预测病死率方面有与CLIF-SOFA类似地位。2017年Hernaez等在CLIF-C OF的基础上引入年龄和WBC，建立了CLIF-C ACLF，计算公式：CLIF-CACLF=10×[0.04×年龄＋0.33×CLIF-C OF＋0.63×ln(WBC)－2]。研究表明其预测HBV-ACLF患者短期预后的AUC为0.906，明显优于MELD、CLIF-SOFA和CLIFC OF，当截断值为8.5时，灵敏度为67%、特异性为90%，体现较高的预测价值。该模型以酒精性及HCV感染为主的肝硬化患者创建，是否适用于HBV-ACLF人群仍需进一步验证。

3.AARC评分

APASL于2014年根据TBil、INR、肝性脑病分级、血肌酐和乳酸5个相关变量构建了AARC评分，该评分得分区间为5~15分，其中5～7分为Ⅰ级、8～10分为Ⅱ级、11～15分为Ⅲ级，该研究表明28 d内ACLF患者AARC评分Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级的病死率分别为12.7%、44.5%和85.9%，预测短期死亡率的AUC为0.80、灵敏度为72%、特异度为78%，显著优于SOFA、CLIF-SOFA和MELD。张文佳等研究表明，AARC评分预测HBV-ACLF患者90 d预后的AUC为0.816、约登指数为0.497，明显低于MELD评分。该评分亮点在于引入了能够反映组织灌注、机体代谢及血流动力学的标志物—乳酸，且观察指标易得、计算简便，但对HBV-ACLF患者的预测价值尚待进一步研究。

4.COSSH评分

2018年，COSSH分析发现INR、CLIF-SOFA、年龄及TBil组合在短期预后中表现最佳，由此提出HBV-SOFA评分（即不包含INR和TBil的简化CLIF-SOFA），该研究进一步在HBV-SOFA评分基础上构建了COSSH评分，计算公式：COSSH=0.026×年 龄＋0.741×INR+0.003×TBil＋0.523×HBVSOFA，其预测HBV-ACLF患者28 d死亡率AUC为0.829、90 d为0.828，相比CTP、MELD、MELD-Na、CLIF-C OF、CLIFCACLF5种预后评分有更高的预后价值。田小利等和张文佳等亦发现COSSH评分预测HBV-ACLF患者90 d预后的价 值 优 于MELD、MELD-Na、CLIF-C OF、CLIF-C ACLF和AARC评分。该模型基于多中心、大样本乙型肝炎患者建立，有望成为评估HBV-ACLF患者预后的理想模型，但其操作繁琐，不利于临床广泛开展。

二、新近建立的HBV-ACLF预后评分模型

1.LRM模型

2011年Zheng等提出了新的LRM模型，计算公式：LRM=-1.343+2.279×HRS+0.772×肝性脑病分级+1.026×HBeAg+0.85×LC-2.117×PTA/年龄，其研究表明新建的LRM模型预测3个月死亡率方面优于MELD和Sun等建立的LRM模型。Zhen等提出LRM模型在预测HBV-ACLF患者短期和长期预后明显优于MELD及其衍生模型，但该模型尚无与COSSH评分、AARC评分、SOFA系列评分的比较，临床价值还有待进一步验证。

2.HAM评分

2016年Luo等通过分析300例HBV-ACLF患者资料，提出HAM模型，计算公式：HAM=0.174×MELD＋1.106×肝性脑病分级－(0.003×AFP)＋(0.237×WBC)＋(0.103×年龄)－11.388，该研究表明其预测HBV-ACLF患者90 d预后AUC为0.894，明显优于MELD评分、MELD-Na评分、MESO指数、iMELD评分、LRM模型，当截断值为-1.191时，其灵敏度和特异性最佳。HAM评分充分考虑了炎症、肝脏再生、肝性脑病在预后中价值，但还需在多中心、前瞻性研究中进一步验证。

3.HINAT评分

2017年Gao等通过分析符合APASL诊断标准的381例HBV-ACLF患者资料，提出了HINAT评分，计算公式：HINAT=1.318×(HE分级Ⅲ-Ⅳ，是为1、否为0)＋(HEⅠ-Ⅱ，是为1、否为0)+0.692×INR＋0.078×NLR＋0.040×年龄＋TBil(μmol/L)，其预测HBV-ACLF患者30 d和90 d病死率显著优于CLIF-C ACLF、CLIF-C OF、CLIF-SOFA、SOFA、MELD、MELD-Na和CTP，并且该模型将ACLF诊断后28 d和90 d的相应预测错误率降低了16.4%~54.5%。由于该研究纳入了代偿期肝硬化患者，与SOFA及其衍生评分相比在人群选择上具有异质性，这些结果还需进一步证实。

4.HINT评分

2018年Wu等通过分析我国635例HBV-ACLF患者临床资料，提出了HINT评分，计算公式：HINT评分=1.48×肝性脑病分级＋3.92×ln(INR)＋0.73×ln(中性粒细胞)－0.46×ln(TSH)－5.78(肝性脑病分级：0级肝性脑病为0；1～2级肝性脑病为1；3～4级肝性脑病为2)，其预测30 d死亡率的能力显著优于Child-Pugh、MELD、CLIF-SOFA、CLIF-CACLF或至少与COSSH-ACLF相当。该模型首次将TSH纳入HBV-ACLF预后模型，但仅在一个小的前瞻性队列中观察到TSH纵向变化与HBV-ACLF患者预后的联系，其价值尚待验证。

5.MACLF 评分

2019年王嘉鑫等通过分析270例HBV-ACLF患者临床资料，提出了MACLF模型,计算公式：MACLF=2.181×INR＋0.007×[TBil(μmol/L)]－0.014×[PLT(×10/L)]－2.762×[FT3(pg/mL)]＋1.797×[肝肾综合征(有为1；无为0)]＋1.339×[肺部感染(有为1；无为0)]－2.291。该研究表明，其预测HBV-ACLF患者90 d预后的AUC为0.934、灵敏度0.879、特异性0.895，明显优于CTP、MELD和MELD-Na。

6.LR(p)模型

2020年Fan等建立了LR(p)模型，计算公式：LR(p)=1/(1+e-Z)，其中Z=10.012 7＋0.368 7×Neut(%)－0.008 2×PLT＋1.815 7×肝性脑病分级。研究表明LR(p)模型预测短期死亡率的AUC为0.89，其特异度为80.83%、灵敏度为81%，预测价值优于MELD、MELD-Na和ALBI评分，由于该模型未考虑到INR和TBil在HBV-ACLF中的重要地位，预测价值尚待进一步评估。

7.RNTIC模型

Qiang等于2020年提出了RNTIC模型,计算公式：RNTIC=0.053×RDW＋0.027×NLR＋0.003×TBil＋0.317×INR＋0.003×Cr。研究表明其预测HBV-ACLF患者90 d死亡率优于MELD、MELD-Na和CTP评分。该模型首次将NLR、RDW与HBV-ACLF患者预后相联系，但没有观察到RDW和NLR值的纵向变化与预后的关系。

8.ANN模型

ANN是一种利用计算机建模和预测的复杂工具，与多元回归模型相比,ANN在管理非线性复杂生物系统方面具有明显优势，目前已被用于预测肝癌术后的存活率及终末期肝病的短期病死率。2012年Zheng等采用ANN模型预测280例HBV-ACLF患者的90 d死亡率，其AUC为0.89，优于MELD及其衍生模型。Hou等于2020年建立的ANN模型能较准确地预测患者短期死亡率(28 d AUC为0.948；90 d AUC为0.913)，其预测价值明显高于MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF评分。

三、结语

HBV-ACLF发病机制复杂,病死率高，准确评估患者预后至关重要。目前应用于HBV-ACLF预后模型较多，其中一些模型基于小样本、资料不全的回顾性研究而难以得到公认，另外一些模型因计算复杂不易被临床采用。随着互联网的高速发展,医疗机构间HBV-ACLF临床资料得以共享，大数据将会促进计算机建模系统成为新兴的预后评价手段，但这些评价模型仍有待在多中心、大样本的人群中进一步验证。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突