克拉霉素与钙拮抗剂联用处方的代谢性药物相互作用分析

汪龙，程军，朱玲娜（蚌埠市第三人民医院药学部，安徽 蚌埠 233099）

钙拮抗剂（CCB）能够阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道而发挥扩张血管、降低血压的作用，是目前临床上常用的重要的一线降压药物。CCB按化学结构可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者主要通过扩张动脉降低血压，并能显著降低患者脑卒中的风险，包括硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平和佩尔地平等；后者扩张血管作用较弱，同时可降低心肌收缩力和心率，包括维拉帕米和地尔硫䓬。两类CCB 均主要通过肝脏细胞色素P450（CYP450）同工酶3A4（CYP 3A4）代谢。有文献曾报道一项回顾性队列研究，在接受CCB 治疗的患者中，同时使用CYP3A4 酶强抑制剂克拉霉素明显增加了患者低血压和急性肾损伤的发生风险。本研究调查某三级甲等综合性医院（下称“该院”）克拉霉素联用CCB 的门诊处方，对克拉霉素与CCB 潜在代谢性药物相互作用（pMDDIs）进行严重性分级，并收集、分析克拉霉素联用CCB 而导致不良反应（ADR）的个案报道，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用医院合理用药软件系统抽取2018年1月1日—2020年12月31日使用克拉霉素的全部门诊处方，在克拉霉素处方中筛选出联用CCB的处方。查询医院药品ADR 上报系统，筛选出克拉霉素联用CCB 致ADR 的报告。

1.2 研究方法

1.2.1 克拉霉素联用CCB 的处方调查 利用Excel 软件记录处方中患者性别、年龄、CCB 具体药物、给药剂量等相关信息。查询Lexicomp、Micromedex 和用药助手（丁香园）数据库中药物相互作用信息，结合药品说明书及相关文献，对克拉霉素与CCB 的pMDDIs 进行严重性分级，结果见表1。

表1 pMDDIs 严重性分级
Tab 1 Severity of pMDDIs

分级具体描述禁忌 相互作用可以威胁患者生命，联合使用是禁忌严重 相互作用可能威胁患者生命，和/或需要一个替代药物，如果必须联用，需要干预去减少或预防严重的ADR中度 相互作用可能会引起患者病情加重，需要严密监测轻度 相互作用临床效应有限，不需要替代药物

1.2.2 克拉霉素联合使用CCB 致ADR 的文献收集

中文以“克拉霉素”和“钙拮抗剂”或“钙通道阻滞剂”或“硝苯地平”或“氨氯地平”或“非洛地平”或“尼群地平”或“拉西地平”或“尼卡地平”或“贝尼地平”或“乐卡地平”或“马尼地平”或“巴尼地平”或“西尼地平”或“佩尔地平”或“地尔硫䓬”或“维拉帕米”，英文以“clarithromycin”和“calcium channel blockers”或“nifedipine”或“amlodipine”或“felodipine”或“nitrendipine”或“lacidipine”或“nicardipine”或“benidipine”或“lercanidipine”或“manidipine” 或“barnidipine” 或“cilnidipine” 或“perdipine”或“diltiazem”或“verapamil”为检索词，检索VIP、CNKI、万方数据库及PubMed 数据库中克拉霉素联用CCB 致ADR 的个案报道。检索时间截至2020年12月31日。

2 结果

2.1 克拉霉素联用CCB 处方及相关ADR 统计

2018—2020年该院克拉霉素联用CCB 处方52 张，包括联用氨氯地平42 张，硝苯地平5 张，非洛地平5 张，均存在pMDDIs。52 张处方中，男性38 例，女性14 例；患者年龄37 ～97 岁，平均76 岁。pMDDIs 处方的科室分布与CCB 具体药物及给药剂量见表2。

表2 克拉霉素与CCB 存在pMDDIs 的处方一般情况统计
Tab 2 General data of prescriptions of clarithromycin and CCB with pMDDIs

科室处方张数药物及给药剂量（张数）全科医学科 40 氨氯地平：5 mg qd（27）、5 mg bid（3）、2.5 mg bid（3）；硝苯地平：30 mg qd（4）、30 mg bid（1）；非洛地平：10 mg qd（1）、5 mg qd（1）呼吸内科4 氨氯地平：5 mg qd（3）；非洛地平：5 mg qd（1）内分泌科3 氨氯地平：2.5 mg qd（2）；非洛地平：5 mg qd（1）急诊内科2 氨氯地平：5 mg qd（2）神经内科2 氨氯地平：10 mg bid（1）、7.5 mg bid（1）心内科1 非洛地平：5 mg bid（1）

收集到该院克拉霉素联用CCB 致ADR 的报告共2 例，相关ADR 症状均在克拉霉素停药后好转，具体见表3。

表3 克拉霉素联用CCB 致ADR 的报告详情
Tab 3 Reports of ADR induced by clarithromycin combined with CCB

编号科室性别年龄/岁克拉霉素用药情况CCB 用药情况ADR 临床表现处理转归剂量/（mg·d－1） 用药时间/d名称剂量/（mg·d－1）1全科医学科女7710002硝苯地平30头晕停药好转2全科医学科男86 5001氨氯地平10头晕，血压降低停药好转

2.2 克拉霉素与CCB pMDDIs 严重性分级

该院门诊患者克拉霉素与氨氯地平或硝苯地平或非洛地平联用，存在发生血压降低、心率减慢及急性肾损伤的风险，pMDDIs 严重性分级均为“严重”，具体见表4。

表4 克拉霉素与CCB pMDDIs 严重性分级
Tab 4 Severityn of clarithromycin and CCB with pMDDIs

联用药物处方数分级潜在的风险克拉霉素＋氨氯地平 42 严重低血压、心动过缓和急性肾损伤克拉霉素＋硝苯地平 5 严重低血压、心动过缓和急性肾损伤克拉霉素＋非洛地平 5 严重低血压、心动过缓和急性肾损伤

2.3 克拉霉素与CCB 联用致ADR 报道的文献分析

检索相关数据库，发现克拉霉素与CCB 药物相互作用致ADR 个案报道9 篇。其中，英文文献8 篇，中文文献1 篇。涉及5 种CCB，均通过CYP 3A4 酶代谢，其中硝苯地平4 例，维拉帕米2 例，硝苯地平＋地尔硫䓬1 例，非洛地平1例，氨氯地平1 例。ADR 临床表现主要为血压降低、心动过缓和急性肾损伤等，具体见表5。

表5 克拉霉素与CCB 药物相互作用致ADR 个案报道
Tab 5 ADR reports caused by interactions between clarithromycin and CCB

编号性别年龄/岁克拉霉素用药情况CCB 用药情况时间/d名称剂量/（mg·d－1）1[6] 男 7710002硝苯地平120血压降低（80/40 mmHg），心动过缓（40次·min－1），呼吸衰竭，休克，房室传导阻滞，多器官衰竭剂量/（mg·d－1）用药ADR 临床表现治疗措施转归气管插管，停用硝苯地平和克拉霉素，去甲肾上腺素治疗，补液治疗等好转2[7] 女 7210002硝苯地平 60血压降低（60/40 mmHg），心动过缓（40次·min－1）；无脉性心搏骤停气管插管，停用硝苯地平和克拉霉素，多巴胺治疗等好转3[8] 男 714001硝苯地平 80头晕，血压降低；急性肾损伤（少尿，血清肌酐增加）停用硝苯地平和克拉霉素 好转4[9] 女 88 未提及2硝苯地平 未提及 呼吸急促，血压降低（68/54 mmHg），心动过缓，急性肾损伤（缺血继发的急性肾小管坏死）停用克拉霉素，吸氧，补液治疗等好转5[10] 男 78 未提及2硝苯地平，地尔硫䓬未提及 意识丧失，血压降低（96/38 mmHg），心动过缓（44 次·min－1）去甲肾上腺素，异丙肾上腺素治疗好转6[11] 女 75 未提及3非洛地平 10血压降低（75/30 mmHg），心动过缓（48次·min－1）停用非洛地平和克拉霉素，补液治疗好转7[12] 男 705001氨氯地平 2.5 血压降低（80/60 mmHg），晕厥停用克拉霉素，吸氧，补液升压治疗等好转8[13] 女 535002维拉帕米240头晕，血压降低（89/39 mmHg），心动过缓（50次·min－1）停用维拉帕米好转9[14] 女 7710004维拉帕米160头晕，心动过缓（37 ～50 次·min－1）维拉帕米降低剂量（80 mg·d－1）好转

3 讨论

本研究发现，该院克拉霉素联用CCB 处方中2 例患者出现了头晕或血压降低，虽然ADR 症状表现较为轻微，但两者联用的pMDDIs 严重性分级为“严重”，存在发生严重低血压、心动过缓或急性肾损伤的风险。Wright 等回顾性调查分析了7100 例应用CCB 发生低血压继而住院的患者，其中100 例患者联合使用了克拉霉素。结果提示，联用克拉霉素可以显著增加应用CCB 患者发生低血压或休克而住院的风险（

OR

为3.70，95%

CI

：2.26 ～6.06，

P

＜0.001）。Gandhi 等研究表明，相较于阿奇霉素联用CCB（

n

＝96 226），克拉霉素联用CCB（

n

＝94 083）的患者因发生急性肾损伤而住院的风险明显较高（0.44%

vs

0.22%，

OR

为1.98，95%

CI

：1.68 ～2.34）；克拉霉素联用CCB的患者发生低血压而住院的风险明显较高（0.12%

vs

0.07%，

OR

为1.60，95%

CI

：1.18 ～2.16）；另外，克拉霉素联用CCB 的患者全因死亡率也明显较高（1.02%

vs

0.59%，

OR

为1.74，95%

CI

：1.57 ～1.93）。上述研究结果均表明CYP 3A4 强抑制剂克拉霉素与CCB 联用会增加患者发生严重ADR 的风险，值得医务人员关注。本研究发现，与克拉霉素发生药物相互作用致ADR 的个案报道中，CCB 以硝苯地平最为常见。Gandhi 等提示，相较于联用非二氢吡啶类CCB（地尔硫䓬/维拉帕米），克拉霉素联用二氢吡啶类CCB（硝苯地平/非洛地平/氨氯地平）导致患者发生急性肾损伤而住院的风险更高（0.29%/0.24%

vs

0.78%/0.46%/0.40%），且以联用硝苯地平风险最高，原因可能与二氢吡啶类CCB 对动脉血管具有选择性的扩张作用有关。个案报道中，药物联用导致患者发生相关ADR 的中位时间为2 d（1 ～4 d）。克拉霉素为十四元环大环内酯类药物，对CYP 3A4 抑制作用不会在联合用药后立即发生，需要先通过去甲基化生成亚硝基烷烃，与CYP 形成MI 复合物，再产生对CYP 3A4 的抑制作用。因此，医师和药师更应关注克拉霉素与二氢吡啶类CCB（尤其是硝苯地平）的pMDDIs。对于联用药物的患者，注意在前4 d 监测血压，以预防可能发生的ADR。患者在正常情况下，硝苯地平40 mg bid 单独多次给药后的血药浓度为80 ng·mL，而联用克拉霉素时，硝苯地平的血药浓度可高达189 ng·mL，这种过高的血药浓度可以导致血压的突然下降，进而可能导致肾脏灌注不足而诱发急性肾损伤或其他严重后果，尤其当患者合并高龄、慢性肾病或接受肾素-血管紧张素系统阻滞剂治疗等风险因素时。

随着人口老龄化的不断加剧，CCB 成为现今广泛使用的抗高血压药物，克拉霉素也是常用的大环内酯类抗菌药物，两者之间的pMDDIs 尚未得到临床足够的重视。另外，克拉霉素与CCB的pMDDIs 机制非常复杂，可能还受到转运体的影响，尚需开展相关研究来进一步探讨。该院克拉霉素与CCB 的联用处方主要存在于全科医学科，医务及药学部门应对相关处方医师进行针对性培训。目前，该院药学部门已利用合理用药软件制订出克拉霉素与CCB 联用处方的警示信息，医师开具处方时会受到实时干预。另外，审方药师及临床药师需要加强宣教，尤其对长期使用CCB 的患者进行用药指导及监护，以便及时发现和干预pMDDIs，减少患者用药的风险。