血液病合并确诊侵袭性真菌病15例临床分析

高 陆，任娜娜，陈 迪，石耿辉，田祖国，袁 萍，冯永怀

(遵义医科大学附属医院 血液内科,贵州 遵义 563099)

侵袭性真菌病(Invasive fungal disease，IFD)指真菌侵入人体，在包括血液在内的组织中生长繁殖，导致炎症反应、组织损伤及器官功能障碍的病理生理改变的感染性疾病[1]。血液病常伴有全血细胞减少，免疫功能不全，加之免疫抑制、化疗、广谱抗菌药物及细胞免疫治疗广泛运用，使血液病成为IFD发生的高危人群[2]。血液病合并IFD的发生率逐年上升[3]。国内CAESAR[4]研究显示，化疗血液肿瘤患者合并IFD，以临床诊断为主。目前IFD的诊断和治疗面临诸多挑战，如发生率和病死率较高、明确诊断较为困难，确诊依赖病理组织活检或无菌部位组织/体液培养，但阳性率及可及性不如意[5-6]。现回顾性分析我院通过血培养及组织病理学依据诊断的血液病合并IFD患者的临床资料，提高对确诊侵袭性真菌病的认识。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集 2013年1月至2020年12月期间在遵义医科大学附属医院血液内科住院治疗的15例血液病合并IFD患者的临床诊治资料，包括年龄、基础疾病、影像学特点、血细菌培养+药敏、粒细胞缺乏、中心静脉置管、诊断、治疗及预后。

1.2 诊断标准 确诊IFD：相关组织损害部位针吸或活检，镜下见菌丝或球形体；真菌血症：血液培养呈霉菌或念珠菌或其他酵母菌。

1.3 病原菌检查方法 血细菌培养+药敏按照《临床微生物实验室血培养操作规范》采集及培养；IFD病理学诊断，通过标本进行瑞氏染色、吉姆萨染色、碘酸-雪夫(PAS)染色、六铵银染色等镜检查找真菌依据。

1.4 统计学分析 使用Excel 2017进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 临床表现

2.1.1 血液病合并真菌血症临床特点 患者中男性6例，女性4例，年龄18～71岁，平均(44±14.3)岁。基础疾病：急性髓系白血病1例，复发急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)3例，复发急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL) 1例，复发非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin lymphoma,NHL) 1例，重型再生障碍性贫血(Severe aplastic anemia，SAA) 1例，HVI感染所致急性造血功能停滞(Acute hematopoietic arrest,AHA) 3例。临床表现，10例患者均有发热，腹痛、腹泻2例，咳嗽5例。合并中性粒细胞乏症10例，有中心静脉置管病史4例，合并糖尿病1例，合并感染性休克4例，所有患者均使用三代头孢以上广谱抗菌药治疗(见表1)。

表1 血液病合并真菌血症患者临床特征

2.1.2 血液病合并组织病理学确诊IFD的临床特点 5例经病理组织学确诊IFD患者中，男性3例，女性2例，年龄14～44岁，平均(29.4±14)岁。基础疾病，ALL2例，AML3例。临床表现，鼻-眼-脑型毛霉菌感染1例，表现发热、鼻塞，逐渐发展至头痛及失明；肝脏念珠菌感染1例，表现为发热、上腹部疼痛；肺部IFD3例，表现为发热、咳嗽及咯血。5例患者均合并有中性粒细胞缺乏症以及中心静脉置管病史，合并糖尿病1例，均有使用广谱抗菌药物治疗病史(见表2)。

表2 血液病合并组织病理学确诊IFD患者的临床特征

2.2 病原菌、影像学及治疗转归

2.2.1 血液病合并真菌血症病原菌及治疗转归 血液病合并真菌血症10例，其中光滑念珠菌血症6例(60%)，克柔假丝酵母菌血症2例(20%)，白色念珠菌血症1例(10%)，血培养及骨髓均见马尼非青霉菌1例(10%)；其中对卡泊芬净、两性霉素、伏立康唑均敏感9例，对氟康唑耐药2例，马尼非青霉菌未作药敏实验。10例患者中，使用卡泊芬净治疗5例，伏立康唑治疗3例，两性霉素B脂质体2例，其中放弃3例(30%)，有效4例(40%)，死亡3例(30%)；见表3。

表3 血液病合并真菌血症患者病原菌分布及治疗转归

2.2.2 血液病合并病理学确诊IFD的病理学、影像学及治疗转归 5例经组织病理学确诊IFD患者中，经皮肺穿刺及支气管镜活检病理组织学诊断肺部曲霉菌感染3例，手术切除病变组织学病理诊断鼻-眼-脑型毛霉菌感染1例，经皮肝穿刺活检诊断肝脏念珠菌感染1例。影像学特点，胸部CT示肺部空洞、伴晕征1例，左肺下叶外侧实变伴空洞1例，右下肺中叶外侧段部分实变1例。肝脏念珠菌感染1例，腹部CT示肝脏多发脓肿，(牛眼征)。鼻-眼-脑毛霉菌感染1例，鼻窦CT提示副鼻窦炎，头颅CT示眼球突出，眶周软组织水肿及颅内脓肿形成。治疗转归，两性霉素B脂质体治疗5例(联合用药3例)，卡泊芬净治疗2例，均联合两性霉素B脂质体，伏立康唑治疗1例，其中死亡1例(20%)；有4例(80%)，1例完全缓解，3例部分缓解(见表4)。

表4 血液病合并组织病理学确诊IFD患者的病理、影像学及治疗转归

附3例血液病合并组织病理学确诊IFD患者的临床特点、病理、影像学特点(见图1～3)。

A ：左眼眶周组织水肿，左眼球突出(箭头)；B：双侧额叶感染性病变；C：鼻腔分泌物真菌培养皿，根霉菌生长；D：见粗大、中间无分隔菌丝。图1 14岁男性急性淋巴细胞白血病患者的影像及病理资料

A:右肺中叶空洞，腔内球形病灶与洞壁之间形成类似空气半月征的气体间隙，即空气新月征(箭头所指)；B：纵膈窗右肺中叶见空洞形成(箭头所指)；C:右肺中叶见高密度结节(箭头所指)；D:支气管镜取组织活检见霉菌菌丝(箭头所指)。图2 34岁男性急性髓系白血病(M2型)患者的影像及病理资料

A、B、C：腹部CT(平扫+增强)示肝脏多发低密度，多发脓肿(箭头所指)；D： CT引导经皮肝穿刺病理提示念珠菌;E、F ：复查腹部CT肝脏多发消失(抗真菌治疗2月后)。图3 40岁女性原发耐药急性髓系白血病患者的影像及病理资料

3 讨论

国内多中心临床研究显示血液病合并IFD危险因素包括：未缓解疾病接受诱导或再诱导化疗、中心静脉置管、化疗后发生粒细胞缺乏等临床指标[3-4]。本研究中，15例患者均有粒细胞缺乏，中心静脉置管9例,复发AML3例，复发ALL1例，有3例HIV合并AHA，对粒细胞缺乏患者需警惕真菌血症可能。

IFD 是血液系统恶性肿瘤重要死亡原因之一，国内多中心研究数据显示血液恶性疾病确诊和临床诊断IFD患者病死率为 11.7%。念珠菌和曲霉菌是血液病患者 IFD 最常见致病菌[3]。真菌血症以念珠菌多见；肺部IFD以丝状真菌为主，其中曲霉菌为主要致病菌[7]。艾滋病合并IFD,常见的病原菌是马尔尼菲篮状菌[8]。朱兴虎等[9]对血液肿瘤合并真菌血症回顾性分析显示23例患者中,13例治愈(56.5%)、8例死亡(34.7%)；2例放弃(8.6%)。马永超等[10]对16例血液病患者真菌血症临床特征回顾性研究发现，血培养结果检出热带假丝酵母菌11株占68.8%，白色假丝酵母菌3株占18.8%，黏性毛孢子菌1株占6.2%，镰刀菌1株占6.2%。治疗有效11例占68.88%。死亡5例，其中2例治疗无效，3例放弃治疗。

本研究中10例真菌血症患者，病原菌以念珠菌为主，其中热带念珠菌占60%，有1例为血培养及骨髓涂片均见马尔尼菲篮状菌。根据药敏选择敏感抗生素治疗，放弃3例(30%)均为HIV患者，有效4例(40%)，死亡3例(30%)，总体预后差。

影像学检查是目前 IFD 诊断的重要手段，侵袭性曲霉病胸部CT影像学出现伴或不伴晕征的致密边界清楚病变，楔型和节段性或大叶性实变，结节或实变病灶中出现新月征和空洞形成，是IFD肺部感染临床标准[10-13]。钟启等[14]研究对26例血液病患者肺穿刺活检物送病理组织学检查，11例确诊为肺部IFD，检出曲霉菌3例、毛霉菌3例、念珠菌2例、组织胞浆菌1例、新型隐球菌1例，分类不明真菌1例。本研究中，3例肺部曲霉IFD患者，1例胸部CT示肺部空洞、伴晕征，1例胸部CT左肺下叶外侧实变伴空洞，1例胸部CT示右下肺中叶外侧段部分实变，2例经皮肺穿刺、1例支气管镜活检病理均检出曲霉菌，与文献报道一致。对于血液病患者粒细胞缺乏合并有肺部影像学出现空洞、伴晕征、楔型和节段性或大叶性实变影，需高度警惕曲霉菌感染可能，尤其对重度或长时间粒细胞缺乏血液恶性疾病化疗患者，应采取诊断驱动治疗策略，早诊断、早治疗。

包云飞、姚金晓等[15-16]研究显示播散肝脏念珠菌感染，肝脏CT平扫表现为多发类圆形等或略低密度结节影，增强动脉期表现为结节中心低密度无强化区、周边为高密度强化环，即呈“牛眼征”，对诊断有特殊临床意义。本研究中，1例原发耐药的AML患者多次诱导化疗，合并严重中性粒细胞缺乏，且持续时间约3周后出现发热、腹痛表现，肝脏CT提示牛眼征，CT引导下经皮肝脏穿刺组织病理检查提示念珠菌感染。

毛霉菌病是一种致死性真菌感染疾病，是仅次于曲霉菌病和念珠菌病的第3位侵袭性真菌病，鼻-眼-脑型毛霉菌病最常见，影像学检查无特征性表现，进展迅速，死亡率高，早期诊断及治疗是关键[17-18]。本研究中，1例ALL患者化疗后合并严重骨髓抑制，粒细胞缺乏，逐渐发展为鼻-眼-脑型毛霉菌，影像学无特异性，经手术联合两性霉素B脂质体治疗，虽然达到部分缓解，但患者永远失去右眼，治疗非常棘手，预后差。

总之，确诊IFD依赖血培养及病理学依据，确诊IFD病原菌分布，真菌血症以念珠菌为主，肺部侵袭性真菌病以曲霉菌为主。对于血液病患者有肺部影像学出现空洞、伴晕征、楔型和节段性或大叶性实变影，肝脏影像学显示牛眼征，需高度警惕侵袭性真菌病可能，早诊断、早治疗。