基于中医传承辅助平台的吴生元教授治疗骨关节炎的用药规律分析*

段 荔，吴晶金，李玲玉，李冬艳，段姮妃，李兆福,△

（1.云南省中医医院，云南 昆明 650021；2.云南中医药大学，云南 昆明 650500；3.云南医药健康职业学院，云南 昆明 650033）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种临床常见的慢性退行性关节病，其病理改变主要以关节软骨破坏、关节边缘骨赘形成及滑膜炎症等为主。影响大约一半以上的中老年人群（＞65岁），目前对OA的治疗主要是姑息治疗，直到关节软骨严重受损，出现不可逆转的形态学改变[1]。随着人口老龄化进程，OA的发病率及患者人数呈现逐年增长趋势，成为了一个重要的社会问题，给患者家庭及社会造成巨大的经济负担，这使人们对这个疾病产生了更多的关注[2-3]。中医作为补充替代治疗中举足轻重的一部分，在治疗OA方面具有广阔的前景。

中医根据OA病症特点及临床表现，将其归属于中医学“骨痹”范畴。《刺节真邪论》曰：“虚邪之中人也，洒淅动形……其入深，内抟于骨，则为骨痹。”名老中医治疗本病的辨证及用药经验，是本病治疗的重要宝库。本研究通过中医传承辅助平台，利用数据挖掘量化研究，将吴生元教授治疗骨痹的临床病例资料数据化、电子化，更加系统地把握名老中医临床经验，总结其用药特点，为临床治疗骨关节疾病提供新思路。

1 资料与方法

1.1 处方来源 收集1997年9月至2016年9月就诊于云南省中医医院吴生元教授门诊的骨关节炎病案处方共395首（其中343例处方数据来自于吴生元教授弟子跟师记录）。

1.2 纳入与排除标准 骨关节炎西医诊断标准参考1995年美国风湿病学会的诊断标准及2007年骨关节炎诊治标准。筛选出符合诊断标准，有完整的病历记录及处方用药记录。排除骨关节炎兼并其他严重疾病的患者。

1.3 数据录入 双人校对审核原始医案信息，筛选符合纳入标准的医案，按照《中华人民共和国药典》进行药物名称规范，参考《中医内科病证诊断疗效标准》[1]（ZY/T001.1-94）、《实用中医风湿病学》《中医内科学》《扶阳存津擅用温通大法》等书籍规范患者症状。双人独立将患者一般资料录入“中医传承辅助平台（V2.5）”临床采集模块，再由第3人将筛选出的处方用药、计量录入中医传承辅助平台（V2.5），确保数据挖掘结果不受个人主观意见或误差的影响，以保证结果的真实性和可靠性。

1.4 数据分析

1.4.1 频次统计分析 使用“中医传承辅助系统（V2.5）”中“数据分析”模块中的“方剂分析”完成药物频次统计、药物四气五味归经统计，按从高到低频次进行排序。

1.4.2 组方规律分析、新方分析 将骨关节炎相关395条处方调出，把“支持度个数”设为237，“置信度”设为0.95，将出现的药物组合频次按从高到低进行排序。选择相关系数为8，惩罚系数为2，通过复杂系统熵聚类等数据挖掘方法得到核心组合及新方。

2 结果

2.1 用药频次 系统提取出治疗骨关节炎方剂365首，药物共计110味，按照用药频次从高到低排列，其中使用次数大于10次的药物有45味。其中排列前10的是大枣、桂枝、白芍、黄芪、白术、细辛、独活、淫羊藿、海桐皮、海风藤。详见表1。

表1 骨关节炎治疗药物中使用频次大于10次的药物

2.2 基于药物关联规则提取出的骨关节炎治疗方剂组方规律分析 应用“药物关联规则”对365首处方进行分析，将支持度个数设置为237，“置信度”设为0.95，得出2 067条用药模式，包含中药14味，进一步进行“规则分析”，得到药物关联规则置信度为1的共1 029条，反应吴生元教授治疗骨关节炎药物高度相关。见表2。

表2 药物组合关联规则表（前50位）

应用“中医传承辅助系统（V2.5）”“组方规律分析”模块中的“网络展示”功能，可对药物之间的关联情况进行网络展示。见图1。

图1 组方规律网络展示图（支持度60%，置信度0.95）

2.3 基于药物关联规则提取出的骨关节炎治疗方剂组方递进分析 以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，以相关度为8，惩罚系数为2的条件约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～4味药核心组合（表3），及新方分析（见表4，图2）。

表3 核心药物组合表（相关度8，惩罚系数2）

表4 候选新处方

图2 新处方网络展示图

2.4 药物性味归经分析

2.4.1 药物性味分析 经“药物五味统计”系统提取出吴生元教授治疗骨关节炎的395首方剂进行分析，药物四气中常选温、平性质中药，五味中则以甘、辛、苦使用最为频繁。见表5。

表5 药物性味归经分析

2.4.2 药物归经分析 经“药物归经统计”系统提取出吴生元教授治疗骨关节炎的395首方剂进行分析，所用药物涉及十二经络，主要集中在脾经、肝经、肺经、肾经，使用频次具体见图3。

图3 药物归经统计图

3 讨论

3.1 骨痹病因病机及遣方用药讨论 《杂病广要》载：“骨痹者……其症痛苦攻心，四肢挛急，关节浮肿。”《中藏经》载：“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾……则精气日衰。”巢元方曰：“骨痹，则骨重不可举，不随而痛。骨痹不已，又遇邪，则移入于肾。”《灵枢·本神》载：“脾藏营，营舍意，脾气虚则四肢不用。”《素问·痹论》载：“营者，水谷之精气也。”《素问·太阴阳明论篇》载：“脾病而四肢不用……四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也，今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”可见，骨痹在脏与脾肾关系密切。中医治疗骨关节炎简便廉效，方法多样，但在治疗过程中仍存在一些问题。在“肾主骨、肝主筋”的思想指导下，目前临床治疗多以补益肝肾、强筋健骨为主，而忽略了脾虚、气血不足，邪气至而发本病的作用，以致临床疗效欠佳，病情反复。吴生元教授是我院全国第二批名老中医学术经验继承工作指导老师，被评为云南省名中医。吴老在长期临床实践的基础上，结合《素问·太阴阳明论篇》病因病机理论，认为脾虚中焦运化无力，久而气血亏虚、肝肾渐亏是骨关节炎发病的内因。脏腑功能失和，气血无以濡养肌肉筋骨，则致“不荣则痛”。正气不足，风寒湿邪乘虚进入肌体，或脾气不足，无力运化痰湿；或气血运行不畅，日久气滞血瘀；风寒湿邪夹气滞血瘀痰凝，则“不通则痛”。肝脾肾亏虚，气血失和，风湿内阻为其基础病机，治疗时根据临床症状不同辨证选药[4-5]。

3.2 中医传承辅助平台结果分析

3.2.1 骨关节炎用药分析 通过平台“频数分析”研究结果显示，吴生元教授治疗骨关节炎的常用药物有大枣、桂枝、白芍、黄芪、白术、细辛、独活、淫羊藿、海桐皮、海风藤等，这些药物主入“脾、胃、肝”经，以温性，辛、甘、苦味药物为主，主要功效为温中补土、行气祛湿。桂枝，性温，味辛、甘，归心、肺、膀胱经，有助阳化气，温经通络，发汗解肌，平冲降逆之功。《本草蒙筌》云：“桂枝味淡，能治上焦头目，兼横行手臂，调荣血，和肌表，止烦出汗，疏邪散风，经云气薄则发泄是也。”《神农本草经》言其“利关节，补中益气”。现代药理研究表明桂枝内含有桂皮醛、肉桂酸、多聚体糖苷等多种化合物，可降低补体活性，舒张周围血管，起到解热镇痛、抗炎等作用[6]。白芍性寒，味苦、酸，归肺、肝、脾经，有柔肝养血、调经止痛、养阴敛汗、补脾泻肝之功。《本草经集注》言其“主治邪气腹痛，除血痹，破坚积寒热疝瘕，止痛，利小便，益气”。研究显示，白芍提取物能抑制白细胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factorα，TNF-α）及高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）的表达，具有抗炎、镇痛作用[7]。细辛含有挥发油、木脂素、脂肪酸、黄酮等类型化合物，通过部分抑制缓激肽和组胺受体起到抗炎镇痛作用，研究发现细辛可调节OA模型Wistar大鼠的软骨细胞紊乱、阻止Ⅱ型胶原蛋白和蛋白聚糖的流失，从而起到保护关节的作用[8-9]。海桐皮则为治疗痹病常用中药，具有祛风除湿、舒筋通络之功。《海药本草》曰其“主腰脚不遂，顽痹，腿膝疼痛”，具有镇痛、镇静作用，常与独活、川芎、牛膝、当归等活血通络药配伍用以治疗痹证[10]。

除此之外，其余药物也均为吴生元教授临床诊治骨痹常用药物。现代药理研究表明，大枣含有大量大枣多糖等有效成分，具有抗氧化、抗缺氧、抗抑郁、抗疲劳、抗肿瘤及增强免疫力等作用[11]。刘丹丹等[12]采用氢化可的松致小鼠免疫抑制模型，发现大枣多糖可提升腹腔巨噬细胞吞噬率和吞噬指数，从而发挥免疫调节作用。黄芪富含40余种三萜皂苷类化合物，具有抗炎、心肌保护及双向免疫调节作用[13]。白术含内酯、挥发油、多糖等成分，白术内酯能抑制髓样分化蛋白2（myeloid differentiation protein 2，MD-2）、白细胞分化抗原 14（cluster of differentiation 14，CD14）、清道夫受体 A（scavenger receptor A，SR-A）、Toll样受体 4（Toll like receptor，TLR4） 和髓分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）的表达，降低核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）的表达，抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）、丝裂原活化蛋白激酶 p38（mitogen activated protein kinase p38，MAPK p38）的磷酸化，下调TNF-α和IL-6的表达，达到抗炎的作用，并且可促进Gli启动子的活性，诱导间充质干细胞分化为软骨细胞，对骨关节病的治疗有一定意义[14-15]。

3.2.2 药物关联规则分析

（1）甘温补虚，辛开苦降：通过对365首处方用药进行“药物四气五味分析”，“四气分析”中温性中药出现4 174次（占59.84%）。结合药物使用频次，补虚药用药最多，多为甘温、甘平之品。吴生元教授在治疗骨关节炎时，强调立足中焦，补益气血，后天气血之充盈以养先天，故用药时多用甘温药物以补脾土。“五味分析”中辛味中药出现3 817次（占32.52%）；苦味中药出现3 239次（占27.6%）。由此可见吴生元教授在甘温补虚同时，使用辛味药物透邪于外，苦味药物引行药性，燥化湿邪，配伍清热养阴药物以防过燥伤阴。同时使用祛风除湿药物，达到标本兼治的目的。

（2）善用经方，活用药对：通过对365首处方进行“规则分析”，得到置信度为1的药对1 029条，结合临床与经典学习其中较为经典的药对有：桂枝→白芍、桂枝→黄芪、桂枝→甘草、独活→淫羊藿、黄芪→白术、海风藤→海桐皮。清·俞嘉言云：“痹证日久，关节变形，僵硬者，未可先治其痹，而应先养气血。”《叶氏医案存真卷三》：“阳明不治，则气血不荣，十二经络无所禀受，而不用矣。卫中空虚，营行不利，相搏而痛，有由然也，法当大补阳明气血。”桂枝通阳祛邪，解肌荣血，白芍敛阴养血，两药相合，则发汗调营，与其他药物配伍发挥行痹、养血、止痛之功。黄芪益气固表，与桂枝相伍可温养气血，通阳行痹。甘草甘平性缓，与桂枝配合则益气养血、温通阳气。巢元方曰：“骨痹，则骨重不可举，不随而痛。骨痹不已，又遇邪，则移入于肾。”故需独活淫羊藿配伍，引药入肾，发挥温阳补肾、祛风除湿止痛之功。黄芪白术之配伍可见于玉屏风散，白术补气健脾，黄芪补气固表，二者协同益气之功更甚。刘学等[16]通过网络药理学筛选构建玉屏风散相关通路，发现玉屏风散可通过调控MAPK、T细胞受体等信号通路发挥抗炎和免疫调节作用。海风藤辛苦入肝经、海桐皮辛苦归肝脾经，二者性味相同，归经相似，协同增效可使祛风除湿、通络止痛之功更佳，配伍其余药物通补并用，扶正祛邪。以上的药对组合中，体现了桂枝汤、桂枝芍药汤、黄芪桂枝五物汤、桂枝甘草汤、玉屏风散等经典处方组方思想。

围绕核心药对得出的核心处方为“桂枝、芍药、大枣、甘草”，此配伍似群方之首桂枝汤，《伤寒附翼》有言：“此为仲景群方之魁，乃滋阴和阳，调和营卫，解肌发汁之总方也。”方中辛甘酸苦具备，可调和阴阳，沟通内外。现代药理研究显示，桂枝汤复方整体具有双向调节体温、调整胃肠运动、抗菌、抗病毒、抗炎镇痛、镇静等作用，能抑制关节液中IL-1β、TNF-α的活性，降低前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）的含量，明显降低大鼠足趾及耳肿胀率，具有抗炎镇痛之功[17-18]。吴生元教授在桂枝汤及补中益气汤基础上，再结合自身临床经验，加减化裁为益气养血方，诸药合用共奏益气养血、补肾健脾、通经活络之功，反映出吴生元教授在治疗OA时善用经方、活用药对的临床特点。

综上，吴生元教授治疗OA以益气健脾、养血活络为旨，在补养先天的同时，立足中焦，调补脾胃，使后天足而以养先天，临床用药遣方常以甘温补虚，寒热并调，同时配合药物辛开苦降，通补兼施，以达到标本兼治的目的。本研究旨在通过总结吴生元教授临证用药规律为临床治疗骨关节炎提供参考，可在此基础上进一步开展网络药理学研究，通过筛选名老中医经验方作用靶点及通路，结合动物实验明确疗效，为骨关节炎新药开发应用奠定理论基础。