奥沙利铂致间质性肺疾病的文献病例分析Δ

王相峰，刘雨晴，高 欢，王思文，张潮鹤

(1.吉林大学第一医院药学部，长春 130021； 2.吉林大学第二医院肿瘤血液科，长春 130021)

间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是一类主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病，胸部X线检查示弥漫阴影，活动时出现呼吸困难和干咳，并且有进行性加重的症状。目前，ILD是很多抗肿瘤药的较为常见的不良反应，如异环磷酰胺、博来霉素、替西罗莫司、紫杉醇和拓扑替康等，轻者引起肺炎，重者导致肺纤维化，甚至引起呼吸衰竭、死亡。奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药，通过DNA加合物的形成干扰DNA复制和转录系统，有较好的耐受性，在临床上主要被用于治疗胃肠道肿瘤，是铂类药物中首个被批准治疗转移性结肠癌的药品。奥沙利铂常见的不良反应有神经毒性、血液和胃肠道毒性、中性粒细胞减少、恶心和呕吐等。目前，越来越多的报道指出奥沙利铂可能会导致ILD，甚至导致患者死亡。为此，本研究对国内外文献报道的奥沙利铂引起的ILD进行分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“奥沙利铂”“不良反应”“间质性肺病”“间质性肺炎”“肺纤维化”和“肺毒性”等为中文检索词，以“oxaliplatin”“FOLFOX”“adverse reaction”“interstitial lung disease”“inter-stitial pneumonia”“pulmonary fibrosis”和“pulmonary toxicity”等为英文检索词，检索MEDLINE、PubMed、Web of Science、SpringerLink、Ovid、Embase、Wiley Oline Library、中国知网、万方数据库和维普数据库等，收集期刊文献中奥沙利铂致ILD的病例报道类文献。纳入标准：(1)单独使用奥沙利铂或者联合应用奥沙利铂进行治疗或辅助治疗；(2)患者治疗前无间质性肺炎、肺纤维化等ILD；(3)间质性肺炎诊断明确与奥沙利铂相关；(4)停用或者更换奥沙利铂后ILD无进展或恶化；(5)患者基本信息完善，有较清楚的诊断、治疗和转归等信息。排除标准：(1)治疗前已有相关肺部疾病，应用奥沙利铂后病情加重，无法判断病情加重是由奥沙利铂导致还是原病情恶化所致；(2)患者信息不完善，缺乏最终诊断结果；(3)非病例报告类文献。

1.2 方法

由2名研究者按纳入和排除标准独立筛选文献，应用自行设计的Excel表格提取资料并交叉核对。提取患者基本信息，包括性别、年龄、用药原因、合并疾病、奥沙利铂使用情况(用药方案、用药周期和累积剂量)、影像学/放射学检查、肺部疾病类型、不良反应的处置方法及转归情况等，系统分析奥沙利铂致ILD的临床特点及可能的机制。对收集到的资料和数据进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献收集及患者的一般情况

共收集到奥沙利铂相关ILD患者35例，来自27篇病例报告类文献。35例患者中，韩国[1-4]、西班牙[5-8]各6例，日本[9-11]5例，巴西[12]、德国[13-14]各3例，澳大利亚[15]、比利时[8,16]、美国[17-18]和英国[19-20]各2例，法国[21]、墨西哥[22]、意大利[23]和智利[24]各1例；男性患者26例，女性患者9例；年龄30～79岁；29例患者患有结直肠癌(伴有或不伴有转移)，4例患者患有胃癌(伴有或不伴有转移)，2例患者患有肝癌(伴有或不伴有转移)，见表1。

表1 35例服用奥沙利铂致ILD患者的临床资料Tab 1 Clinical data of 35 patients with interstitial lung disease induced by oxaliplatin

2.2 用药情况

35例患者均为联合用药，其中33例患者使用FOLFOX方案(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)或改良的FOLFOX方案；1例患者使用奥沙利铂、卡培他滨和贝伐单抗联合治疗方案；1例患者在第1个周期服用奥沙利铂和卡培他滨，由于药品不良反应，改用奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合治疗7个周期。35例患者联合应用奥沙利铂1～22个周期，中位数为8个周期。其中27例报道了奥沙利铂的累积剂量，平均累积剂量为716.1 mg/m2(范围为85～1 716 mg/m2，中位数为680 mg/m2)。

2.3 ILD发生情况

35例患者在进行化疗前均无ILD报道。经奥沙利铂联合治疗后，18例患者诊断为ILD，8例患者诊断为肺纤维化，3例患者诊断为隐源性组织性肺炎，2例患者诊断为成人呼吸窘迫综合征，2例患者诊断为嗜酸性肺炎，1例患者诊断为间质性肺炎，1例患者诊断为肉芽肿性炎症。35例患者胸部X线或(和)高分辨率CT检查结果显示，肺部均有磨玻璃样影像学改变。其中30例患者经血培养、痰培养、尿培养、支气管肺泡灌洗、支气管镜活检、肺活检和血清学等其他检查手段，排除了其他肺部疾病。

2.4 不良反应的处置及转归

患者入院表现通常为呼吸困难、咳嗽和发热，并且病情进展迅速。入院后，医师首先停用化疗药，根据经验进行抗感染治疗，效果欠佳，然后改用高剂量皮质类固醇进行治疗。35例患者中，31例接受皮质类固醇治疗：16例病情得到改善，其中1例接受皮质类固醇、乙酰半胱氨酸、环磷酰胺和免疫球蛋白联合治疗；15例经皮质类固醇治疗后死亡，其中1例接受皮质类固醇、环磷酰胺和免疫球蛋白联合治疗。未进行皮质类固醇治疗的4例患者中，1例停药，未接受皮质类固醇治疗，病情好转；2例将联合用药中的奥沙利铂改为伊立替康，病情好转；1例未及时进行治疗，死亡。

3 讨论

奥沙利铂在转移性结直肠癌的治疗和辅助治疗中显示出良好的疗效，对其他胃肠道恶性肿瘤也有疗效，如胃癌和胰腺癌。奥沙利铂常见的不良反应有神经毒性、血液和胃肠道毒性、过敏反应、中性粒细胞减少、恶心和呕吐、胃肠道毒性、氨基转移酶和碱性磷酸酶水平升高以及疲劳等[4,25]。Moskovitz等[4]发现，奥沙利铂相关肺毒性的病例中，大多数为男性患者，年龄>60岁，接受奥沙利铂治疗的时间<6个月。本研究收集到35例病例，死亡16例(占45.7%)，男性患者26例(占74.3%)；26例男性患者中，年龄>60岁者居多(22例，占84.6%)，接受奥沙利铂治疗的时间<6个月者居多(19例，占73.1%)，基本与文献报道相符。

35例患者中，33例按照FOLFOX方案(奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙)进行治疗。De Weerdt等[8]的研究结果表明，FOLFOX方案化疗引起ILD的时间中位数为第8个化疗周期，奥沙利铂累积剂量为729.8 mg/m2。本研究中，患者联合应用奥沙利铂1～22个周期，中位数为8个周期，奥沙利铂平均累积剂量为716.1 mg/m2(范围为85～1 716 mg/m2，中位数为680 mg/m2)，与文献报道类似。在使用5-氟尿嘧啶和顺铂治疗的患者中，很少有急性肺纤维化事件的报道。到目前为止，还没有报道将单一疗法中的亚叶酸(亚叶酸钙)与肺部毒性联系起来。5-氟尿嘧啶是一种胸苷酸合成酶抑制剂，其抗代谢特性可被叶酸增强，为常用的化疗药，不良反应包括脱发、口炎、呕吐、冠状动脉痉挛、手足综合征、腹泻和骨髓抑制[8,26]。Usui等[9]报告了类似的FOLFOX引起ILD的病例，患者在重新使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙和伊立替康后没有复发。本研究中，2例患者将奥沙利铂改为伊立替康，病情均有所缓解。提示5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙单独应用不是FOLFOX诱导ILD的原因，引起ILD的药物是奥沙利铂。本研究对纳入的35例患者依照Naranjo评估量表分析奥沙利铂与ILD的相关性，发现24例的关联性评价为“很可能”，11例为“可能”，说明奥沙利铂与ILD的关联性强。

药物导致的ILD通常是非特异性的，包括咳嗽、呼吸困难、发热或呼吸衰竭。ILD的诊断除外肺部症状(如干咳、进行性呼吸困难等)、体征(肺部听诊velcro啰音)以及肺功能呈限制性通气功能障碍，大都需要进行胸部高分辨率CT检查和支气管肺泡灌洗，必要时还要经各种手段进行肺活检和病理检查[27]。对肺部进行组织学检查以确定可能的感染情况(如分枝杆菌感染中的干酪样肉芽肿)，可能有助于确定可疑药物致肺部疾病的鉴别诊断[14,28]。

本研究中，有31例患者接受皮质类固醇治疗，7例为女性，24例为男性。皮质类固醇治疗有效的患者，奥沙利铂联合用药方案的治疗周期平均为7.25个周期(范围为1～15个周期，中位数为7.5个周期)。上述患者接受的奥沙利铂剂量平均为569.5 mg/m2(范围为85～1 200 mg/m2，中位数为580 mg/m2)。皮质类固醇在女性中的半衰期比男性短，但接受皮质类固醇治疗的7例女性患者中，有6例(占85.7%)的症状有改善，而24例男性患者中仅10例(占41.7%)的症状有所改善。这种差异可能是因为女性对皮质类固醇表现出更高的敏感性[29]。1例接受皮质类固醇、环磷酰胺和免疫球蛋白联合治疗后死亡的患者被诊断出患有韦格纳肉芽肿病并伴有肺部受累，这可能是导致ILD进展严重和死亡的原因[5]。虽然皮质类固醇已被用于治疗肺纤维化急性加重，但其疗效有限[9,30]。有报道表明，环孢素A对特发性肺纤维化是有效的[31-33]。日本呼吸学会建议皮质类固醇疗法结合免疫抑制剂治疗，包括环孢素A、硫唑嘌呤或环磷酰胺，是治疗肺纤维化急性加重的替代疗法之一[9]。目前有文献报道，1例接受皮质类固醇、乙酰半胱氨酸、环磷酰胺和免疫球蛋白联合治疗的患者病情得到改善[8]。

目前，奥沙利铂导致ILD的机制尚未明确。有研究指出，谷胱甘肽是人体肺内一种主要的小分子抗氧化剂，对氧化剂介导的肺部疾病具有保护作用，奥沙利铂可能导致患者谷胱甘肽耗竭，导致肝窦阻塞、内皮损伤以及静脉周围纤维化[3-4,11]。目前，可分析奥沙利铂导致ILD的危险因素包括：(1)年龄，>60岁人群多发；(2)性别，男性的发生率较高，且男性的死亡率较高；(3)治疗周期，治疗时间的中位数为8个周期，奥沙利铂平均累积剂量为716.1 mg/m2。有研究建议，所有接受化疗超过7个周期或奥沙利铂总剂量为650 mg/m2的患者，都应进行客观的肺检查，如肺功能检查、放射学/影像学检查等[10]。若有明显的呼吸系统症状，病情进行性加重，应及时停用化疗药或更换化疗药，给予大剂量皮质类固醇治疗。结合患者病情，可以考虑予以乙酰半胱氨酸、环磷酰胺和免疫抑制剂等药物进行辅助治疗。目前认为，奥沙利铂的累积剂量达716.1 mg/m2时，ILD发生的概率高。

总之，奥沙利铂致ILD的机制尚不清楚，缺乏有效的治疗方案。本研究可以提醒医护人员重视奥沙利铂的肺毒性，使用时应权衡风险和益处，充分考虑其危险因素，对使用奥沙利铂的患者应进行肺功能和影像学/放射学检查，以便尽早发现不良反应，及时调整用药方案。