应用《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》评价富马酸伏诺拉生片Δ

薛朝军，杜雨晗，靳会欣，魏 欣#

(1.河北省人民医院药学部，石家庄 050051； 2.河北省人民医院神经内五科，石家庄 050051)

富马酸伏诺拉生片是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)，由日本武田制药有限公司(日本Takeda公司)研发，于2019年12月经国家药品监督管理局批准在我国上市，适应证为反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)。新药上市，医疗机构如何进行评价与遴选的相关研究和报道较少。2020年7月，赵志刚、董占军、刘建平联合国内数十位医药专家依据世界卫生组织指南标准制定了《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》(以下简称《快速指南》)[1]，探索性地为我国医疗机构的药品评价与遴选工作提供了方法。本研究将应用《快速指南》评价富马酸伏诺拉生片，以期为医疗机构遴选富马酸伏诺拉生片提供参考。

1 资料与方法

评价方法、资料来源、相关数据库及检索范围参照《快速指南》。评价体系为百分制，指标体系、权重体系及评价细则见表1。

2 结果

2.1 药学特性评价

2.1.1 适应证：富马酸伏诺拉生片的适应证为RE。RE属于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)范畴，主要治疗手段为抑酸，可选药物包括质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂(H2RA)和P-CAB等。目前临床治疗首选PPI，次选H2RA和P-CAB[2-6]。富马酸伏诺拉生片的适应证评分为2分。

2.1.2 药理作用：伏诺拉生通过氢键和离子键作用于质子泵H+-K+-ATP酶，可逆性地抑制其构象改变，使之无法完成氢钾交换从而抑制胃酸分泌[7-8]。体外研究结果表明，伏诺拉生可同时结合静息与激活的质子泵[9]。伏诺拉生的药理作用机制明确，抑制胃酸分泌作用确切，评分为3分。

2.1.3 体内过程：富马酸伏诺拉生片20 mg，1日1次，单次及连续7 d给药的主要药动学参数(参照药品说明书)见表2。伏诺拉生体外血浆蛋白结合率为85.2%～88.0%，主要在肝脏代谢，主要代谢酶为CYP3A4，次要代谢酶为CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和磺基转移酶SULT2A1。伏诺拉生主要通过尿液(67.4%)和粪便(31.1%)排泄[10]。伏诺拉生体内过程明确，药动学参数完整，评分为3分。

2.1.4 药剂学和使用方法：富马酸伏诺拉生片的主要成分为富马酸伏诺拉生，化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1 H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，主要成分明确，辅料未做说明，评分为0.8分；剂型为薄膜衣片，剂型适宜，评分为2分；给药剂量为1次20 mg，便于掌握，评分为1分；给药频次为1日1次，频次适宜，评分为1分；富马酸伏诺拉生片每日固定时间给药即可，相比于PPI餐前给药的限制[11]，有助于提高患者依从性，无需医务人员辅助，使用方便，评分为1分。本项共评为5.8分。

2.1.5 一致性评价：日本Takeda公司生产的富马酸伏诺拉生片为原研药品、参比制剂(收录于仿制药参比制剂目录第三十八批)，评分为5分。

2.2 有效性评价

3个指南/专家共识推荐使用伏诺拉生。(1)《2020年中国胃食管反流病专家共识》[2]推荐，PPI或P-CAB为治疗GERD的首选药物。(2)《2020首尔共识：胃食管反流病的诊断和治疗》[12]推荐，P-CAB的疗效与PPI相当，可作为GERD的初始治疗方法。(3)《2020欧洲神经胃肠病学与动力学会/美国神经胃肠病学与动力学会难治性胃食管反流病的诊断和治疗》[13]声明，P-CAB 1日1次给药，比任何标准剂量的PPI 1日1次给药更有效，在难治性GERD中有潜在价值。

表2 富马酸伏诺拉生片单次及连续7 d给药的主要药动学参数Tab 2 Pharmacokinetic parameters of single and continuous 7-day administration of Vonoprazan fumarate tablets

2项系统评价/Meta分析[14-15]与1项网状Meta分析[16]报道了伏诺拉生对比PPI的有效性研究。结果显示：(1)伏诺拉生作为GERD患者的治疗方法并不劣于PPI；(2)对于重度GERD患者，伏诺拉生比PPI更有效；(3)伏诺拉生对GERD的愈合效果高于雷贝拉唑20 mg，但不高于其他PPI。富马酸伏诺拉生片治疗RE的循证证据见表3。

表3 伏诺拉生治疗RE的循证证据Tab 3 Evidence-based evidence of vonoprazan in the treatment of RE

综上所述，有效性评分为18分。

2.3 安全性评价

2.3.1 不良反应分级或依据CTCAE分级：伏诺拉生临床试验期间常见的不良反应包括腹泻、便秘，偶见的不良反应包括恶心、腹胀、γ-谷氨酰转移酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、头痛、皮疹、水肿和嗜酸性粒细胞增多。上市后的不良反应包括药物超敏反应(包括过敏性休克)、药物性皮炎、荨麻疹、肝毒性、黄疸、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症。上市后有休克、过敏反应、严重皮肤疾病及肝损伤和低镁血症的报告[30-31]。系统评价和Meta分析结果表明，伏诺拉生与PPI的安全性相当，风险比(RR)为1.08(95%CI=0.96～1.22)[14-15]。本项评分为4分。

2.3.2 特殊人群：(1)儿童。未进行该项临床研究，且无可靠参考文献，评分为0分。(2)老人。应慎用本品，评分为0.5分。(3)妊娠期妇女。尚未在妊娠受试者中进行临床研究，动物实验结果表明大剂量有胚胎毒性，除非预期的获益大于风险，不建议妊娠患者使用伏诺拉生，评分为0分。(4)哺乳期妇女。动物研究结果表明，该药可经乳汁分泌，在哺乳期避免使用伏诺拉生，必须给药时需停止哺乳，评分为0分。(5)肝功能异常者。临床试验及上市后数据均有使用该药后肝功能异常/损伤的报告，肝功能异常患者慎用本品，评分为0.5分。(6)肾功能异常者。临床研究结果表明，伏诺拉生的血浆暴露量会随着肾功能降低而升高，肾功能异常患者慎用本品，评分为0.5分。综上，本项评分为1.5分。

2.3.3 药物相互作用：伏诺拉生禁止与抗病毒药阿扎那韦或利匹韦林联合应用。伏诺拉生升高胃内pH，可能降低部分药物的吸收，包括抗真菌药(酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑)、酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、达沙替尼和厄洛替尼等)和其他药物(维生素B12、铁剂和钙剂等)[11]。本项评分为1分。

2.3.4 其他：不良反应可逆性评分为1分。动物实验结果显示，该药高剂量有胚胎毒性，评分为0.5分。无特别用药警示，评分为1分。综上，本项评分为2.5分。

2.4 经济性评价

药品价格数据来源于河北省药品集中采购平台。富马酸伏诺拉生片同通用名仅1家生产企业，同通用名药品经济性评分为5分。主要适应证可替代药品口服PPI制剂与H2RA制剂，采购平台共有46个药品，日均费用为0.12～13.93元，中位数为3元。富马酸伏诺拉生片日均治疗费用9.9元，高于中位数，评分为9分。

2.5 其他属性

2.5.1 国家医保：富马酸伏诺拉生片为国家谈判药品，医保乙类，限RE患者，评分为2分。

2.5.2 基本药物：富马酸伏诺拉生片非国家基本药物，评分为1分。

2.5.3 贮藏条件：富马酸伏诺拉生片密封，在30 ℃以下保存，评分为3分。

2.5.4 药品有效期：富马酸伏诺拉生片有效期为36个月，评分为3分。

2.5.5 全球使用情况：除我国外，富马酸伏诺拉生片在日本上市，评分为2分。

2.5.6 生产企业状况：日本Takeda公司为《制药经理人》发布的全球制药企业“Top 50”中的第10位[32]，评分为3分。

2.6 富马酸伏诺拉生片最终评价结果

基于《快速指南》的富马酸伏诺拉生片评分见表4。

表4 基于《快速指南》的富马酸伏诺拉生片评分Tab 4 Scores of Vonoprazan fumarate tablets based on Rapid Guideline

3 讨论

目前在我国上市的PPI有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和艾普拉唑共6个药品。使用PPI进行抑酸治疗是典型GERD的主要治疗方法。但是，PPI仍存在治疗缺陷：(1)约40%的GERD患者存在PPI耐药的现象[13]；(2)PPI有夜间酸突破现象[33]；(3)CYP2C19遗传多态性影响PPI的药动学，个体间的药效学变异性显著[29]；(4)PPI对酸不稳定，均为肠溶制剂[11]；(5)PPI需要餐前0.5～1 h服用且连续用药3～5 d才能达到完全稳定的抑酸效果[11]。

伏诺拉生通过与PPI不同的作用机制发挥抑制胃酸分泌的作用[7-8]。临床研究结果表明，对PPI耐药的患者，使用伏诺拉生仍然有效。在健康受试者中，伏诺拉生的夜间酸控制作用也显著优于PPI[25-26]。在健康受试者中，无论CYP2C19基因型如何，伏诺拉生的抑酸效果均优于艾司奥美拉唑[29]。伏诺拉生对酸稳定，制剂为薄膜衣片，无餐前给药的限制。体外研究结果表明，伏诺拉生可同时结合静息与激活的质子泵[9]。伏诺拉生对PPI的治疗缺陷有一定程度的改进，但两类药物均通过抑制胃酸分泌改善GERD的症状，为对症治疗。表3中罗列了13项临床研究，其中仅1项研究在我国、马来西亚和韩国进行，其余12项研究均在日本开展，目前伏诺拉生的循证证据主要在日本产生，因此，其在我国人群的临床疗效及优势有待国内的临床实践进行探究。

药品遴选决策面临多准则、多利益相关者、多价值观的难题，医疗机构遴选药品需要决策工具的帮助[34]。《快速指南》从医疗机构遴选药品的角度出发，建立了5个维度18个指标的量化评价体系与评价办法，评价维度全面。量化的评价结果可对待遴选药品进行排序与比较，能快速有效地指导医疗机构药品遴选决策。

综上所述，富马酸伏诺拉生片药品遴选推荐意见为强推荐。《快速指南》能帮助医疗机构快速地评价与遴选药品，有在医疗机构推广的潜力和价值。