PRP联合玻璃体腔注射康柏西普治疗重度NPDR对视神经纤维层厚度的影响

刘瑞英 边红霞 侯利文 郭宓 李志光 梁心露 边梦婷 魏红霞

全视网膜激光光凝术( panretinal photocoagulation,PRP)是控制糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)进展、阻止视力进一步丧失的重要手段和传统治疗方法[1]，但 PRP 治疗是把双刃剑，亦具有一定的损伤性，其中RNFL可发生损害出现厚度变化[2]。如何减轻PRP治疗过程中对RNFL的损害和保护视网膜神经细胞的功能，在临床工作中非常有意义。近年来的研究显示血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在DR的发生发展中具有重要促进作用，玻璃体腔注射抗VEGF药物可以减轻视网膜水肿，提高视力，显著提高了PRP的疗效和安全性[3]。但目前研究报道PRP联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗DR前后RNFL厚度的变化的鲜有，本研究比较分析玻璃体腔注射康柏西普联合PRP以及单纯PRP治疗重度NPDR对视盘周围 RNFL厚度的影响。

资料与方法

一、一般资料

回顾性病例对照研究。分析 2019年1～6月 就诊于包头市眼科医院重度非增生性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabbtic retinopathy,NPDR)患者需行 PRP 治疗的60例(60只眼)，随机分为实验组30只眼(PRP术前1周进行玻璃体腔注射康柏西普0,05 ml)及对照组30例30只眼(直接进行PRP)，本研究60例患者中，糖尿病病程为1～19年，平均(10,75±2,85)年，男性33 例，女性27例，其年龄为53～71岁，平均(65.71±3.27)岁。两组患者男女例数大致相同，年龄相当。纳入标准：血糖均控制稳定，患者眼底符合我国DR诊疗指南重度 NPDR诊断标准[4],眼压<21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，眼部未接受过其他手术或激光治疗；排除标准：合并有严重白内障、玻璃体积血、弥漫性黄斑水肿、病理性近视、视盘或周围新生血管及其他视网膜病变。

二、方法

PRP治疗方法：应用LIGHTLAS532倍频Nd：YAG激光眼科治疗机，能量150～270 mW，曝光时间0.3 s。每位患者分4次完成 PRP，光斑强度Ⅲ级，首先光凝后极部网膜，光斑直径200 um，其次为中周部网膜3次完成，从下方开始，光斑直径300 um，，每次光斑为400～500点，范围为视盘周围 1～1.5 PD 以外区域，颞侧上、下血管弓及黄斑中心凹颞侧2 PD以外区域，2个光斑间隔 0.5～1个光斑直径；局限性黄斑水肿行"C"形光凝，浅Ⅱ级光斑，曝光时间 0.2 s，光斑直径 100 μm，7 d后检查裸眼和最佳矫正视力并进行下一次治疗，治疗后3个月根据病情及FFA情况必要时补充光凝。PRP 治疗均由同一位经验丰富的医师完成。

玻璃体腔注药方法：按内眼手术常规术前准备，消毒铺巾，爱尔卡因滴眼液滴术眼3次行表面麻醉，开睑器开睑，聚维酮碘消毒结膜囊，30 G针头于颞上方角膜缘后3.5～4.0 mm处经睫状体平坦部垂直刺穿巩膜向眼球中心进针，进入玻璃体内深度1 cm，缓慢注入康柏西普0.05 mL，快速出针，消毒棉签压迫进针点2 min。观察患者是否有光感消失、眼胀痛等情况，若有则立即行前房穿刺术降低眼压。注药后1个月内完成PRP治疗，均由同一位经验丰富的医师完成。

RNFL厚度测量方法：采用TOPCON 3D OCT-2000型的DISC CIRCLE程序，采用Follow-Up程序自动追踪模式，以视盘为中心、直径3.4 mm范围测量分析两组患者PRP治疗前、治疗后4周和治疗后6个月RNFL厚度，按上方(S)、下方(I)、鼻侧(N)、颞侧(T)4个象限扫描3次，分析获取成像清晰的各象限和全周RNFL平均厚度值。OCT 检查均由同一位经验丰富的技术员完成。

观察指标：随访观察半年，分别记录治疗前和治疗后4周、6个月两组患者视力、眼压、中央视网膜厚度、各象限RNFL厚度及全周RNFL平均厚度值。

三、统计学分析方法

结 果

一、治疗前后最佳矫正视力比较

治疗后4周实验组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)；治疗后6个月两组差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 治疗前后两组最佳矫正视力比较

二、治疗前后眼压比较

两组眼压治疗前、治疗后4周及6个月比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 治疗前后两组眼压比较

三、治疗前后中央视网膜厚度(central macular thickness,CMT)比较

治疗后4周，实验组低于对照组(P<0.05)，治疗后6个月，两组CMT差异均无统计学意义(P>0.05)。

四、治疗前后RNFL厚度比较

两组治疗前、治疗后4周及6个月比较，RNFL 厚度各象限及全周平均差异有统计学意义(P<0.001) ；与治疗前比较，治疗后4周两组RNFL 厚度各象限及全周平均均增厚，对照组RNFL 厚度增加有统计学意义(P<0.05)，而实验组厚度增加差异无统计学意意义(P>0.05)，两组RNFL厚度比较差异有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，治疗后6个月两组厚度各象限及全周平均均变薄，两组差异均有统计学意义 (P<0.05) ，两组RNFL厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 治疗前后两组CMT比较

表4 治疗前后两组RNFL层厚度比较

讨 论

DR是目前造成20～74岁成年人致盲的最常见原因,也是主要的不可逆盲眼病之一。早期DR研究(ETDRS)显示，严重 NPDR 患者如不及时治疗，在1年和3年内发展为高危增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的可能性分别为 15%和 60%[5,6]，因此及时有效的 PRP 治疗是非常必要的，其原理是破坏视网膜色素上皮细胞和光感受器复合体，降低细胞的高耗氧量，使组织发生瘢痕化，脉络膜微血管的氧和营养物质便于扩散到视网膜，使视网膜缺血、缺氧状态得以改善，减少 VEGF 因子的产生，抑制新生血管形成，从而延缓 DR 进展[7]。但PRP作为一种有创治疗，同时也会引起RNFL厚度变薄、视野缺损、黄斑水肿、视敏度下降等一系列的视功能损伤。RNFL能反映视细胞和视觉传导功能，其厚度主要取决于神经节细胞轴突存活的数量，多种致病因素造成神经节细胞轴突的轴浆运输阻滞或使神经细胞机能发生障碍可导致RNFL厚度变薄[8]。本研究结果显示，对照组治疗后4周，RNFL厚度较治疗前增厚，治疗后6个月RNFL厚度变薄，与张畅等[2]、陈嘉欣等[9]研究结果大致一致。分析其原因有：(1)激光光凝对RNFL的损伤：激光热效应直接造成视网膜全层损伤，尤其是神经节细胞轴突损伤；激光斑区域的温度一般为40～60 ℃，高温对视网膜组织的损伤无选择性，生长因子分泌减少，神经营养因子匮乏导致神经节细胞凋亡加速[10]；(2)DR不仅仅是视网膜微血管病变，也是一种神经退行性病变[11]，糖尿病引起微血管损害、氧化应激反应、神经营养因子缺乏、免疫损伤等多种因素最终导致糖尿病造成神经纤维脱髓鞘和变性，神经节末端轴突死亡，从而导致RNFL厚度变薄。

在抗VEGF时代，DR的治疗又多了一把利器，近年来的研究显示VEGF在DR的发生发展中具有重要促进作用，PRP联合抗VEGF药物可进一步抑制新生血管生成，降低血管通透性，改善视网膜内层结构缺氧缺血，进而改善视网膜功能[3]。康柏西普是我国独立研发的VEGF多靶点重组融合蛋白，可与抗VEGF-A等结合，阻断血管内皮生长因子受体信号通路，是一种高效的VEGF拮抗剂。本研究结果显示，治疗后4周实验组的视力及黄斑水肿程度均优于对照组，差异均统计学意义(P<0.05)；治疗后4周对照组RNFL 厚度增加比较有统计学意义(P<0.05)，而实验组厚度增加差异无统计学意意义(P>0.05)。实验组患者PRP治疗前行玻璃体腔注射康柏西普药物治疗后可以减轻视网膜水肿，促进出血吸收，可能与抗 VEGF治疗后视网膜血管通透性降低，视网膜内层结构缺氧缺血改善有关，实验组能以较低的激光能量获得满意的治疗效果，改善了视力，减少了出血的风险，同时有效减轻了PRP对RNFL的损害，显著提高了PRP的疗效和安全性，但很遗憾，本研究未对两组激光参数如能量、光斑数量等进行统计分析。此外，两组眼压治疗前、治疗后4周及6个月比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，证实PRP联合抗VEGF 治疗 DR 有较高的安全性。值得注意的是，两组治疗后6个月，与治疗前比较，治疗后6个月两组的视力及黄斑水肿程度差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后6介月两组厚度各象限及全周平均均变薄，与治疗前差异均有统计学意义 (P<0.05) ，但两组RNFL厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)，以上研究结果表明康柏西普玻璃体腔注射1针的早期获益较大，可提高视力，改善患者视网膜水肿情况，减轻PRP对RNFL厚度的影响，而中远期效果不明显，也间接说明抗VEGF药物治疗DR但本研究随访时间短，样本量不够大，后续需延长随访时间，开展大样本研究。

综上所述，PRP联合玻璃体腔注射康柏西普治疗重度NPDR短期内可以减轻对患者视神经纤维层厚度的影响，显著提高了PRP的疗效和安全性。