某地区军人药物性肝损伤的原因分析

高斌，董文珠，伦月，孙海源

药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指由各类药物及其代谢产物乃至辅料所诱发的肝损伤［1］，它是一种常见的药物不良反应，1960 年以来，DILI 被认为是导致药物退市的主要原因之一［2］，导致DILI 的主要原因是对药物的肝脏不良反应认识不足以及非处方药物使用不当。目前，大量临床研究初步阐述了导致DILI 的相关药物、主要临床表现及预后［3-5］，但目前尚无军人DILI 的研究报道，本研究回顾性分析海军第九七一医院23 例DILI 患者，探讨导致军人DILI 的主要药物及临床特点，提高基层部队军医对该病的认知，指导规范用药从而减少DILI 的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014 年4 月至2019 年4 月期间海军第九七一医院消化科收治住院的明确诊断为DILI 的23 例军人基本资料、临床表现、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、胆红素等肝脏生化指标、相关损肝药物等信息。23 例DILI 患者既往均无肝脏疾病史，且排除病毒性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等其他肝功能损害可能，其中男性18 例，女性5 例，平均年龄为18～54 岁［（31.6±9.1）岁］。

1.2 诊断及分型 根据中华医学会肝病学分会药物性肝病学组《药物性肝损伤诊治指南》［1］确定诊断标准及临床分型标准。诊断标准：（1）全面细致追溯可疑药物应用史，使用因果关系评价法（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）量表评估药物与肝损伤的因果关系；（2）ALT≥3 正常值上限（upper limits of normal，ULN）或ALP≥2 ULN；（3）排除其他原因的肝功能损害。临床分型标准：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且ALT 与ALP 的标准化比值R（ALT 实测值/ALT 正常值上限）/（ALP 实测值/ALP 正常值上限）≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。

1.3 治疗 患者立即停止服用与肝功能损害有关的药物，给予卧床休息、全身支持等一般治疗，并根据患者症状予以保肝、降酶、退黄等治疗，监测患者生化指标并适时调整治疗方案。

1.4 随访 患者均随访1 年，观察其肝脏生化指标恢复情况。

2 结果

2.1 临床表现 急性DILI 常见临床表现通常无明显特异性，大部分患者表现为消化道及胆汁淤积症状，亦可无症状，仅表现为肝脏生化指标异常。统计发现23 例患者主要临床表现为乏力、尿黄及纳差。见表1。

表1 23 例DILI 患者临床表现

2.2 实验室检查 入院后所有患者均行肝脏生化功能检测，AST、ALT、ALP 及胆红素等各项肝功指标均明显升高，其中ALT 指标升高最为明显，根据临床分型标准，确定23 例患者均为肝细胞损伤型。见表2。

表2 23 例DILI 患者实验室检查（± s）

表2 23 例DILI 患者实验室检查（± s）

注：DILI 为药物性肝损伤；AST 为谷草转氨酶，ALT 为谷丙转氨酶，ALP 为碱性磷酸酶

检验结果(images/BZ_39_1387_1262_1408_1305.png± s)431.5±387.4 775.9±675.1 117.6±63.1 51.2±63.5 36.8±52.4 14.0±12.1检验项目AST（U/L）ALT（U/L）ALP（U/L）总胆红素（μmol/L）直接胆红素（μmol/L）间接胆红素（μmol/L）

2.3 相关药物 本研究中涉及的损肝药物主要是非甾体类抗炎药、中草药及中成药两大类，其中非甾体类抗炎药主要表现为超剂量或不合理合并用药。见表3。

表3 23 例DILI 患者服用相关药物情况

2.4 随访 随访1 年发现19 例（82.6%）患者1～3 个月完全治愈，3 例（13.0%）患者6 个月内完全治愈，1 例（4.3%）患者发展为慢性肝损伤需长期服药。

3 讨论

目前缺乏DILI 大规模流行病学数据，各类损肝药物导致DILI 的发病率尚不明确，导致DILI 的主要药物种类亦不相同。研究表明，阿莫西林克拉维酸钾是导致DILI 最常见的药物［5-6］。此外，有研究证实，中草药汤剂及中成药在导致DILI 药物中所占比例最高［7-8］，这与中药在国内广泛使用密切相关。本项研究中非甾体类抗炎药、中草药及中成药是导致军人DILI 的主要原因，患者经系统治疗后预后均良好。笔者结合本人前期服役的基层部队官兵患病特点及用药观念，认为主要有以下几点原因：一是部队官兵年龄普遍在20～35 岁，入伍前经过严格的体检，入伍后经常组织体能锻炼，身体素质较好，无其他基础疾病，调查发现海军舰艇部队官兵上呼吸道感染、战备训练导致的慢性损伤等为常见疾病［9］，而非甾体类抗炎药被广泛用于治疗发热、关节疼痛、肌肉酸痛等疾病，大剂量、长期服用便可引起DILI；二是部分官兵热衷服用中药调理身体，普遍认为中医毒副作用较西药小，可以起到预防保健作用，其实中药因其成分复杂、配伍变化多，不良反应难以预测，中草药引起的DILI 应越发引起重视［10］；三是基层部队存在抗生素应用不规范的情况，致使阿莫西林等抗生素导致的DILI 日益增多。当官兵服用上述药物后出现乏力、纳差、尿黄症状及转氨酶升高等肝功能受损表现时，应警惕药物性肝损伤的可能。为此，笔者认为应该贯彻预防为主的方针，加强基层军医的用药培训，提升军医对DILI 的重视程度，做到科学、合理、规范用药；广泛开展健康宣教，引导官兵树立正确的用药理念，严格遵医嘱用药，切勿轻信偏方、自行用药。