儿童不典型膜性肾病临床病理特点及预后

李春珍 张丽丽 袁晓颖 韩佩桐 崔洁媛

膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是以肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)上皮下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，病因分为特(原)发性、继发性[1-2]；根据病理特征分为典型膜性肾病、不典型膜性肾病(atypical membranous nephropathy,AMN)[3]，前者多为特发性而后者多为继发性。成人多为中老年特发性、典型MN，儿童MN相对少见，且多为继发性、不典型膜性肾病，其因素包括系统性红斑狼疮、乙型肝炎病毒感染等。AMN作为一个描述性病理诊断目前还没有确切的定义，与继发性膜性肾病的病理特点基本相同，但未明确病因，目前对其治疗方案、预后无统一认识。本文收集2010年10月—2021年6月于本院住院行肾穿刺活检术确诊为AMN患儿的病例资料，进一步探讨儿童AMN的发病规律及预后。

对象和方法

1.对象:选取2010年10月—2021年6月初次发病即在本院住院并行肾穿刺活检术(光镜肾小球>10个)，病初查自身抗体、抗核抗体、乙肝五项等排除继发因素，诊断为AMN患儿38例，随访大于12月患儿20例，临床资料完整。AMN的诊断标准[4]为(1)免疫病理表现为IgG、IgA、IgM、补体C3、补体C1q等呈颗粒状沿肾小球毛细血管壁或毛细血管壁及系膜区沉积；(2)光镜检查除可见肾小球基底膜增厚外，尚有系膜细胞增生及基质增加；(3)电镜检查可见电子致密物于肾小球上皮下、基底膜内、内皮下及系膜区多部位沉积；(4)结合临床化验检查等排除存在导致继发性膜性肾病的原因。

2. 方法：回顾38例患儿病初的一般资料及临床表现、实验室检查结果、肾脏病理学检查等及随访12月以上20例患儿的治疗及预后资料。

3. 一般资料及临床表现：包括患者性别、年龄、血压、居住地、临床表现等资料及并发急性肾损伤、感染等。

4. 辅助及实验室检查结果：包括患儿泌尿系+肾血管彩超、尿红细胞(RBC)/高倍镜(HP)、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇、肌酐(Cr)、肌酐清除率(Ccr)。

5. 肾脏病理学检查结果：所有患者肾组织均进行常规光镜、免疫荧光和电镜检查。光镜行HE、PAS、PASM 及 MASSON 染色。免疫荧光检查观察Ig A、Ig G、Ig M、C3、C1q、FRA的沉积情况及部位。电镜除结合光镜及荧光观察基底膜情况及电子致密物沉积部位，主要观察足细胞病变等情况。

6. 治疗及随访结果：随访大于12月患儿记录其用药情况，治疗期间尿蛋白转阴时间、病情是否有反复、是否合并血栓栓塞、药物副反应及随访最终结局。

7. 统计学处理：采用描述性研究进行病例系列分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示；计数资料以构成比表示。

结果

1. 患儿一般资料：38例患儿，其中男22例，女16例，年龄3～15岁，平均年龄(8.1 ±3.6)岁，以5～10岁发病患儿最多，居住地以非城市为主。临床表现以肾病综合征最多，共27例，血尿、蛋白尿8例，急性肾损伤2例，单纯蛋白尿1例，见表1。病初合并高血压9例，合并感染3例，2例发热、咳嗽，1例腹泻。

表1 38例AMN患儿一般资料

2. 病初辅助及化验检查：38例患儿肾穿刺活检术前及术后1周彩超均未见肾脏动静脉血栓。尿RBC>5/HP 37例，大量蛋白尿33例(尿蛋白定量≥50 mg/kg.24 h)，血Cr升高2例(分别为94 umol/L和216 umol/L)、肌酐清除率Ccr降低2例(分别为74 mL/min和52mL/min)。有低白蛋白血症(<25 g/L)27例、高胆固醇血症(>5.7 mmol/L)26例，抗核抗体、自身抗体、HBs Ag、HBe Ag均阴性，补体C3、C4等均正常。

3. 病理表现：

(1)光镜。38例患儿，光镜检查平均肾小球10～56个，平均(29.6 ±12.4)个。肾小球系膜细胞及基质、基底膜、肾小管上皮细胞、肾间质、肾小球硬化、新月体、小血管管壁及内皮细胞均存在病理表现。38 例患儿均有系膜细胞及基质的变化，轻度增生为主，其中弥漫增生44.7%，轻度节段增生占28.9%。38例患儿均有基底膜增厚，33例(86.8%)基底膜弥漫性增厚，5例(13.2% )不规则增厚，可见空泡(7.9%)、钉突(5.3%)、双轨(2.6%)及链环(5.3%)改变，30例(78.9%)伴有嗜复红蛋白沉积。38例患儿均有肾小管上皮细胞颗粒空泡变性，12例(31.6%)小灶状淋巴、单核细胞浸润。纤维化、萎缩以小灶状为主，分别为5例(13.2%)、10例(26.3%)。其余水肿、泡沫细胞及肾小管扩张分别为5例(13.2%)、3例(7.9%)、1例(2.6%)。其他方面：肾小球节段硬化2例(5.3%)、球性硬化3例(7.9%)、退行性硬化1例(2.6%)。3例(7.9%)患儿有新月体形成，38例(100%)内皮细胞节段增生。38例患儿中，有10例(26.3%)小血管壁增厚。见表2

表2 38例AMN患儿肾病理组织光镜表现

(2)免疫荧光。肾小球内 IgG沉积为100%，其中毛细血管袢颗粒状沉积为主(32/38); 其次为C3、IgM，其沉积的阳性率分别为76.3%、60.5%; FRA沉积的阳性率最低(13.2%)。各免疫球蛋白及补体的沉积均以毛细血管袢颗粒状沉积为主。见表3。

表3 38例AMN患儿肾病理组织免疫荧光表现

(3)电镜。38例患儿中除内皮、系膜区多部位电子致密物外，有28例上皮细胞足突广泛融合(28/38，73.7%)，8例肾小管上皮细胞内溶酶体增多。

4. 治疗及随访：

(1)治疗方案。根据蛋白尿水平选，即低于肾病水平蛋白尿(包括单纯蛋白尿及血尿、蛋白尿)先予 ACEI 治疗，8周后无效者加用糖皮质激素治疗；达到肾病水平蛋白尿患儿(包括临床诊断为肾病综合征及仅满足肾病水平蛋白尿)，采用常规量糖皮质激素联合血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)治疗，治疗 4 周不敏感者给予加用免疫抑制剂他克莫司。

(2)随访患儿的治疗及预后。20例随访12～70月患儿中，男12例，女8例，男∶女12∶8。年龄3岁1月～15岁。临床表现为肾病综合征14例，血尿、蛋白尿5例，急性肾损伤1例。20例患儿均为肾病水平蛋白尿。

13例患儿随访过程中病情缓解，且一直未反复。其中2例患儿治疗量泼尼松+贝那普利，于治疗4月、7月病情缓解，且随访18月、38月中一直未复发，均为血尿、蛋白尿型。10例患儿激素+他克莫司，其中1例临床表现为肾病综合征，肾光镜新月体占10%，甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗3次+治疗量泼尼松+他克莫司；3例为血尿、蛋白尿型，6例为肾病综合征型，均为泼尼松+他克莫司。10例患儿于随访6～10月病情缓解，共随访12～66月，无病情反复。1例临床表现为肾病综合征型，治疗量泼尼松+他克莫司治疗6月尿蛋白无明显减少+来氟米特后2月病情缓解，随访15月病情无反复。

7例患儿随访病情无缓解或出现反复，临床6例表现为肾病综合征，1例为急性肾损伤：1例治疗量泼尼松+他克莫司后血糖偏高，改为来氟米特部分缓解，随访24月满18岁于成人科随诊。2例分别为3岁2月、3岁5月起病予以泼尼松+他克莫司治疗2月病情缓解，治疗13月、15月停药，随访至20月、39月后病情反复，符合系统性红斑狼疮诊断标准。2例治疗量泼尼松+他克莫司治疗后缓解，分别为停药后9月、11月因上呼吸道感染出现病情反复，再次予以上诉方案治疗，病情再次缓解。1例患儿泼尼松+他克莫司治疗缓解2年后再次反复，继续予以原方案部分缓解。1例予以治疗量泼尼松+他克莫司治疗5月无效，改为泼尼松+来氟米特随访24月部分缓解。随访过程中患儿均未合并血栓栓塞等并发症。

表4 20例AMN患儿治疗随访表

表4(续)

讨论

MN是根据病理形态学特点命名的一组肾小球疾病，表现为 GBM 上皮侧免疫复合物沉积，后期伴 GBM 弥漫增厚[5]，但临床发现其中有一部分患者病理表现与典型的 MN 不同，光镜可见系膜和(或)内皮细胞增生，免疫荧光呈“满堂亮”(IgG、IgA、IgM、补体C3、C1q等呈颗粒状沿肾小球毛细血管壁或毛细血管壁及系膜区沉积)，电镜可见电子致密物在肾小球多部位沉积[1,6]，与继发性膜性肾病的病理特点基本相同，而又无法明确病因，称为AMN。其发病临床特点、病理、治疗及预后在儿童患者尚不明确。本组资料收集近11年于本院诊治的AMN患儿病例资料。据Jiang等[7]报道，成人AMN患者较年轻，吸烟率高。本研究显示儿童发病年龄以5～10岁为主，原因尚不明确。与成人AMN报告一致[8]，本组患儿以非城市为主，临床表现以肾病综合征型为主，其余分别为血尿蛋白尿、急性肾损伤、蛋白尿型。肾穿前及肾穿后1周彩超均未见肾脏动静脉血栓，本组资料中儿童AMN未合并肾脏动静脉血栓。 38例患儿其中有37例有血尿(包括镜下、肉眼血尿)，提示临床对激素耐药性肾病综合征并有血尿患儿高度怀疑膜性肾病，应积极完善肾活检。儿童AMN肾病理光镜中亦有广泛存在肾小球系膜基质、基底膜病变，与成人不同，儿童肾间质萎缩纤维化程度较轻[8]。免疫荧光与成人AMN报道[8- 9]相似，IgG沉积100%，以毛细血管袢颗粒状沉积为主。FRA沉积最少，占13.2%。儿童AMN电镜显示足细胞足突广泛融合，较成人病变比例高[10]，提示儿童患者可能足细胞病变更重，亦有可能与本组患儿肾病水平蛋白尿所占比例大(33/38)相关。此外，电镜发现均有内皮下电子致密物沉积，与成人报道相似[9]，8例肾小管上皮细胞内溶酶体增多，其他文献未报道。关于儿童AMN的治疗，参考了原发MN的方案[11-12]。本研究治疗随访的20例患儿中，有5例肾病水平蛋白尿，2例采用激素+贝那普利病情完全缓解，3例采用激素联合他克莫司完全缓解，长期随访无复发，提示临床表现为血尿、蛋白尿的AMN可能预后较好。20例长期随访患儿有18例采用激素联合他克莫司，病初完全缓解83.3%(15/18)。1例患儿采用该疗法部分有效，联合来氟米特达到缓解。1例患儿因血糖升高，停用他克莫司后血糖恢复正常，1例患儿病情无好转，这2例患儿均采用激素联合来氟米特部分缓解。长期随访过程中，3例患儿于停药后出现病情反复，再次予以该方案治疗依然有效，证明激素联合他克莫司治疗AMN安全有效，无严重不良反应发生。随访过程中，儿童AMN均未进展至终末期肾脏病，较成人[13]预后好。2例发病年龄较小的AMN患儿初次予以激素联合他克莫司病情缓解，完全停药，后期随访却发展为系统性红斑狼疮，提示小年龄组患儿需警惕系统性红斑狼疮，临床工作中定期监测自身抗体、抗核抗体、补体等指标变化，若不能除外该病，应延长激素及免疫抑制剂等药物的使用周期。对于一些难治的AMN，可采用多靶点治疗，例如本组中有1例患儿激素联合他克莫司部分缓解，在此基础上联合来氟米特病情完全缓解，且长期随访无复发。此外，抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体、抗血小板反应蛋白1型结构域蛋白7A(THSD7A)等抗体[14-15]与MN发病有关，但本研究为回顾性研究，部分病例未完善这些检查，未能做系统性分析。综上所述，儿童AMN 5～10岁多发，主要临床表现为激素耐药肾病综合征。与成人相比，似乎足细胞损伤较重，肾间质萎缩纤维化程度轻，对治疗反应好，未出现血栓栓塞、死亡及终末期肾脏病。同时AMN也有可能是其他疾病的早期病程，随访过程中注意监测免疫相关指标。对于难治性AMN，可采用多靶点治疗。然而，本研究作为回顾性研究，存在样本量较少等局限性，仍需长期观察及进一步探讨其发病机制。