加巴喷丁对硼替佐米所致多发性骨髓瘤患者周围神经病变的疗效分析

张琳，张宁，董冬梅，陆慧，金捷萍

(锦州医科大学附属第一医院血液科，辽宁 锦州 121000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种恶性克隆性疾病，病理改变为大量浆细胞异常增殖，其发病率逐年升高[1]。蛋白酶体抑制剂-硼替佐米的问世，极大地改变了MM患者临床症状、长期生存及远期预后。无论是在新诊断或复发难治性患者中，硼替佐米在MM的治疗方案中具有里程碑的意义。硼替佐米导致不良反应中周围神经病变(peripheral neuropathy，PN)较为常见，最常见的临床表现为感觉减退和感觉异常，通常是在手脚的远端呈袜子和手套分布，与冷热改变有关。此外，少数患者可导致运动或自主神经系统损伤。运动神经系统损伤通常表现肌肉痉挛、肌肉萎缩或远端肌肉力量丧失，极少数患者出现直立性低血压、心动过缓、便秘或阳痿等自主神经损伤症状。这些症状通常随着化疗的继续逐渐加重，部分患者停止治疗后可完全缓解，少数患者造成永久性损伤[2]。可见硼替佐米所致周围神经病变(bortezomib-induced peripheral neuropathy，BIPN)在一定程度上限制了硼替佐米的临床应用，许多患者因此停药，严重者甚至放弃治疗。到目前为止，还没有有效治疗BIPN的药物，临床上常以对症治疗为主，BIPN对症治疗的药物包括各种阿片类药物、三环抗抑郁药、抗惊厥药、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、非甾体抗炎药、维生素和营养补充剂，但效果均不理想[3]。加巴喷丁目前广泛应用于带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病变、脊髓损伤疼痛、和神经性癌症疼痛的治疗，并取得显著效果。在本研究设计时，查阅资料显示加巴喷丁有效减轻化疗药物奥沙利铂引起的PN的症状[4]。基于这些初步数据，本研究探讨加巴喷丁对BIPN的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年1月至2021年9月期间，就诊于锦州医科大学附属第一医院血液科确诊且经过系统治疗的43例BIPN患者作为研究对象。根据不同的治疗方法，分为治疗组(给予加巴喷丁治疗)22例和对照组(给予甲钴胺治疗的)21例。MM诊断标准符合中国多发性骨髓瘤诊疗指南(2020年修订)[5]，两组均给予硼替佐米为主的方案化疗，在化疗过程中两组患者均出现BIPN。BIPN标准符合中国多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗专家共识(2015年修订)[2]603-606；BIPN分级符合NCI-CTCAE 4.0周围神经病变分级[6]。纳入标准：(1)诊断MM明确，治疗后出现BIPN；(2)知情同意且自愿参加。排除标准：(1)不符合纳入标准；(2)有严重基础疾病；(3)预计生存期不足3个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 给药原则及剂量

治疗组采用加巴喷丁进行治疗，选用的是江苏恩华药业股份有限公司出品，批号为H20040517，剂量为0.3 g，起始服用量为0.3克/次，每日口服1次，根据病情逐渐加量，最大用药剂量2400 mg/d，至患者症状明显缓解后维持当前剂量。对照组采用甲钴胺进行治疗，选用的是卫材(中国)药业有限公司出品，批号为H20143107，剂量为0.5 mg，起始服用量为0.3克/次，每日3次。观察3个月。

1.2.2 观察指标

每周进行NCI-CTCAE 4.0周围神经病变分级；每月进行1次神经电生理检查；每2周复查血常规、肝肾功能检查；观察有无新发皮疹、嗜睡、头晕、乏力、恶心等毒副反应；每2个月对原发病治疗疗效进行评估。

1.2.3 NCI-CTCAE 4.0分级疗效标准

临床痊愈：(1)治疗后PN等级消失；(2)显效：治疗后PN等级降低2级及以上；(3)有效：治疗后 PN 等级降低 1 级；(4)无效：治疗后 PN 等级较前增加或不变。总有效率(overall response rate，ORR)=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.2.4 MM疗效标准

治疗组与对照组的方案化疗均以硼替佐米为主，诱导及巩固治疗不少于6个疗程，之后进入维持治疗期。疗效分级参照中国多发性骨髓瘤诊疗指南(2020年修订)[5]341-346。总有效率 = [完全缓解(complete response，CR)例数+非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR)例数+部分缓解(parial response，PR)例数] /总例数×100%。

1.3 统计学方法

选用SPSS 26.0软件对实验数据进行统计学分析，利用Shapiro-Wilktest来检验数据的正态性，若不服从正态分布，采用四分位数[M(P25，P75)]来描述，采用秩和检验(Mann-WhitneyU检验)对比分析各指标在组间的差异情况；采用Fisher精确概率法，对比分析对照组和治疗组之间的原发病治疗的疗效以及不良反应情况比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 周围神经病变疗效比较

分析结果显示，NCI-CTCAE 4.0分级，对照组：1级13例、2级7例、3级1例；治疗组：1级13例、2级8例、3级1例。经统计学分析治疗前两组不存在统计学差异(P>0.05)，具有可比性。完成治疗后治疗组的ORR显著超过对照组，两者差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 NCI-CATAE4.0周围神经病变分级有效情况差异比较分析[n(%)]

分析结果显示，治疗前对照组与治疗组正中神经、尺神经、腓肠神经感觉神经传导速度经统计学分析无统计学差异(P>0.05)，见表3、图1；治疗后，治疗组的正中神经、尺神经、腓肠神经感觉神经传导速度均高于对照组(P<0.05)，见表4、图2。

表3 治疗前各指标对照组和治疗组之间的差异分析[M(P25，P75)]

表4 治疗后各指标在对照组和治疗组之间的差异分析[M(P25，P75)]

*P<0.05

2.2 原发病疗效比较

分析结果显示，对照组：治疗后CR 5例、VGPR 9例、PR 3例，有效率为81.0%；治疗组：CR 4例、VGPR 6例、PR 8例，有效率为81.8%。两组的原发病有效率经过Fisher精确概率法检验不存在统计学差异(P>0.05)。

2.3 毒副作用比较

两组患者在治疗过程中，均出现不同程度的不良反应，分析结果显示，两组差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。对血常规、肝肾功能进行监测，并未发现异常。

表5 治疗组和对照组不良反应发生情况差异比较分析[n(%)]

3 讨 论

硼替佐米是新型抗肿瘤靶向药物，根据中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)[5]341-346，硼替佐米已成为多发性骨髓瘤一线用药，但硼替佐米的副作用中较为严重的是BIPN，有研究显示BIPN发生率约为40%[7]。从临床角度来看，BIPN主要临床表现是感觉神经损伤，表现为四肢末梢的疼痛、感觉异常、灼烧灼感、感觉障碍、麻木、感觉丧失等，极少出现运动神经及自主神经障碍。BIPN的产生与剂量、频率和给药方式有关，通常是可逆的，常发生在硼替佐米的第1个治疗周期内，在第5个治疗周期左右达到一个平台期，在随后的治疗周期中没有明显的增加。在累积剂量为30～45 mg/m2时发病率达到稳定水平[8]。目前针对BIPN的治疗尚无特效药物，有研究表明1～2级PN停用硼替佐米3个月左右才能恢复，3级及以上则需要调整硼替佐米的给药间隔，严重者需立即停药来缓解症状[5]341-346。

本研究对照组的21例患者给予甲钴胺治疗，治疗前NCI-CTCAE 4.0周围神经病变分级：1级PN 13例、2级PN 7例、3级PN 1例，临床痊愈、有效例数分别为1例、5例，无效15例，ORR为28.6%。神经电生理检查指标，并未发现治疗前后存在显著性差异(P>0.05)。结果表明甲钴胺对周围神经病变的疗效欠佳，治疗后未发生显著改善。

在临床治疗中，当患者出现BIPN时，最主要的非药物治疗方法是计量和治疗方案的修改。使用较低剂量的硼替佐米以及调整治疗周期，将治疗疗程从21 d调整为28 d。在严重或持续损伤的情况下，硼替佐米可从1.3 mg/m2减少到1.0 mg/m2，若BIPN症状持续加重，达到3级PN时，可将硼替佐米降至0.7 mg/m2。此外，可将每周2次硼替佐米调整为每周1次[9]。但通过剂量及周期调整只能暂缓BIPN的进展，并不能减轻患者的症状。因此许多MM的患者因不堪BIPN的折磨而放弃治疗。

目前关注的焦点是减轻BIPN症状的药物，许多药物被应用于治疗BIPN，但都因缺乏结论性研究而无法被广泛推广。加巴喷丁作为拮抗BIPN的新兴药物，自应用于硼替佐米所致的周围神经病变以来，取得了良好的效果。本研究治疗组22例患者，治疗前NCI-CTCAE 4.0周围神经病变分级：1级PN 13例、2级PN 8例、3级PN 1例，治疗后临床痊愈、显效、有效例数分别为6例、1例、8例，无效7例，ORR 为68.2%，而对照组仅为28.6%，治疗组治疗效果明显，且通过显著性检验(P<0.05)。神经电生理指标，治疗后与对照组比较有意义(P<0.05)。因此本研究证实加巴喷丁可显著缓解BIPN，改善生活质量。

近年来，因加巴喷丁在治疗BIPN上的地位逐渐提升，治疗的机制也在探索中，有研究表明加巴喷丁可通过作用于脊髓背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)神经元和脊髓背角神经元上的电压门控钙通道中的α2δ-1亚单位。加巴喷丁作用于DRG神经元α2δ-1亚单位时，抑制Ca2+内流，使兴奋性突触传递减少，减轻周围神经病变症状[10]；加巴喷丁作用于脊髓背角神经元时，抑制了Ca2+从脊髓L5平面向DRG神经元平面的转运，使的DRG神经元的Ca2+趋近于正常水平，从而达到止痛作用[11]。加巴喷丁作用于突触前膜钙通道，使得突触前膜的钙通道密度降低，因此介导炎症反应的谷氨酸、降钙素基因相关肽以及P物质等这些神经递质释放减少，从而减轻BIPN导致的炎症反应，减轻PN症状[12]。谷氨酸是神经系统中的一种兴奋性神经递质，从突触前膜释放，引起中枢内传入神经纤维末端释放过量的谷氨酸，作用于NMDA受体，从而引起兴奋引发痛觉，加巴喷丁对NMDA受体激活的离子电流有明显的抑制作用，周围的疼痛信息及 P物质引起的异常冲动同时被抑制[13]。硼替佐米杀伤骨髓瘤细胞的机制是通过作用于NF-κB通路发挥作用，但在DRG神经元中观测到NF-κB通路的激活可促进下游的神经生长因子的增殖，从而达到细胞修复的作用，但这个机制与硼替佐米发挥作用的机制相反，还需进一步研究。加巴喷丁是一种γ-氨基丁酸的类似物，能抑制突触前γ-氨基丁酸的释放，增加脊髓去甲肾上腺素的释放，去甲肾上腺素激活肾上腺素能受体，而肾上腺素能受体的主要作用是激活下行至脊髓的疼痛抑制通路，从而痛觉神经传递受到抑制[14]。BIPN机制目前尚不明确，而加巴喷丁治疗BIPN的机制仍在探索中，涉及的靶点亦众多，对其两者的关联仍需要将来更广泛、更深入的研究。

硼替佐米作为MM的一线治疗药物之一，它的问世提高了MM治疗有效率，但其治疗过程中所产生最严重的非血液学毒性之一BIPN却也是限制其广泛应用的最大阻力，许多患者因为BIPN被迫停止化疗，甚至放弃治疗。针对化疗药物所致的PN目前尚未有特效药物可以治疗，都以对症止痛营养神经为主，加巴喷丁用于治疗化疗药所导致PN以来，能明显改善患者症状，减轻患者疼痛。本研究观测到的加巴喷丁的副作用为恶心、嗜睡、头晕，副作用较轻，患者可耐受，本研究中没有因难以耐受加巴喷丁副作用而退出治疗的患者。但加巴喷丁最佳剂量仍需大量临床实验证实，同时也需要进一步体外实验和动物实验的研究阐明加巴喷丁治疗BIPN的机制，以期能造福更多饱受肿瘤化疗后周围神经病变的患者。