沙丁胺醇雾化吸入对胸科手术单肺通气及术后并发症的影响

仇庆亚，魏顺民，井紫薇，吕苗苗，陈志阳，李江静，张霞婧，高昌俊，孙绪德

(1空军军医大学唐都医院麻醉科，陕西 西安 710038； 2空军第九八六医院麻醉科，陕西 西安 710054)

胸科手术对象以中老年患者为主，常合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，且手术操作常需要涉及单肺通气。单肺通气时，一侧肺塌陷虽然有利于手术视野暴露，但也会导致肺内分流增加，引起术中低氧血症。有研究报道，胸部手术单肺通气时，低氧血症发生率为10%～25%[1]。此外，因为手术操作、炎症反应和机械通气对肺部的损伤，胸科手术术后的肺部并发症高达45.7%[2]。沙丁胺醇是β2肾上腺素能受体激动剂，经雾化吸入后可以选择性作用于支气管平滑肌，舒张支气管，增加纤毛运动，改善肺顺应性，同时可增加肺泡细胞表面钠-葡萄糖协同转运蛋白-1(sodium-dependent glucose transporter 1，SGLT1)表达，使支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子减少[3-4]，也有可能通过减轻肺不张、支气管炎及气道损伤，从而降低肺部并发症。本研究旨在探讨胸科手术患者术前雾化吸入沙丁胺醇溶液对术中单肺通气的氧合及术后肺部并发症的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2020年12月至2021年6月唐都医院收治的拟择期行肺叶/肺段切除患者100例为研究对象。纳入标准：①18～75岁；②术前肺功能检测最大深呼吸后第一秒呼气量占所有呼气量的百分比[forced expiratory volume in 1 second(FEV1)/ forced vital capacity(FVC)]<70%[5]；③美国麻醉医师学会分级为Ⅱ～Ⅲ级；④实施单肺通气，且单肺通气时长超过30 min。排除标准：①术前肺部感染或其他感染未控制；②术前严重心(NYHA Ⅲ～Ⅳ级)、肝(Child-Pugh B、C级)、肾(CKD 4、5期)重要脏器功能障碍。术中出现大量失血者(超过400 mL)及资料收集不全者予以剔除。采用随机数表法，将100例患者随机分为对照组和试验组。剔除术中因失血超过400 mL(对照组2例，试验组2例)及单肺通气时长不满30 min(对照组2例，试验组5例)的患者，对照组和试验组实际纳入统计的人数分别为46例和43例。两组患者在性别、年龄、体质量指数、手术时长、麻醉时长、失血量、FEV1/FVC、MEF50术前基线差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经空军军医大学唐都医院伦理委员会批准(许可证号：202108-20)，且获得所有研究对象知情同意。

1.2 方法

1.2.1 给药及麻醉方法 患者入手术室后常规监测心电图、脉搏氧饱和度，并于局麻下行桡动脉穿刺置管持续监测有创血压。试验组给予硫酸沙丁胺醇溶液2 g/L(H20160660，GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd，澳大利亚)，经喷流雾化器雾化吸入(流量3～5 L/min)，对照组无特殊处理。建立静脉通道后实施麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg，后行双腔支气管插管，使用纤维支气管镜确认气管导管定位准确后连接麻醉机，行容量控制通气模式。双肺通气时潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率控制在12次/min，吸呼比为1∶1.5，吸氧分数(fraction of inspiration O2，FiO2)50%；单肺通气时潮气量6～8 mL/kg，呼吸频率控制在14次/min，吸呼比为1∶1.5，FiO2为60%～80%。采用静吸复合麻醉：七氟醚0.09～0.36 g/L持续吸入，瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)，根据需要使用肌肉松弛药顺苯磺酸阿曲库铵。平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)低于术前30%时予以6 mg麻黄碱，心率低于50次/min时予以0.5 mg阿托品。术毕拔除气管导管，送回病房。术后使用持续静脉镇痛：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)持续泵注。术中如出现血氧饱和度进行性下降<90%，迅速处理低氧血症：调整FiO2至100%，将单肺通气改为双肺通气，待低氧血症纠正后使用纤维支气管镜检查并调整双腔导管位置；充分吸引呼吸道分泌物；对通气侧肺以30 mmHg进行肺复张30 s。

1.2.2 观察指标 记录各组患者的基线资料(姓名、年龄、体质量指数)，术前肺功能(FEV1/FVC)，麻醉时长(开始诱导至停止全部麻药输注)，手术时长(切皮开始至缝皮完成)，单肺通气时长，术中输液量及出血量。两组于麻醉诱导前(T1)、气管插管后(T2)、单肺通气30 min后(T3)、手术结束时(T4)经桡动脉抽取动脉血1 mL行血气分析。观察并记录两组患者住院期间有无术后肺部并发症(肺不张、肺炎)[6]。通过电子病历系统记录两组患者术后胸腔引流瓶拔除时间及总住院费用。

2 结果

2.1 两组患者术中生命体征及呼吸功能比较

两组T2、T3、T4时刻平均动脉压均低于T1时刻(P<0.05)；T3时刻的氧合指数低于T1、T2、T4时刻(P<0.05)；T3时刻的气道峰压(Peak pressure,ppeak)高于T2、T4时刻(P<0.05)。T1时刻试验组MAP低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；试验组的心率在各个时刻均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；T2时刻试验组ppeak低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；T2时刻试验组p(CO2)低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；试验组T3时刻的氧合指数高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组患者在术中各时刻生命体征及呼吸功能比较

2.2 两组患者住院期间术后并发症及住院花费比较

两组患者住院期间术后并发症的发生及住院花费的差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 术后并发症及住院花费比较

3 讨论

胸科手术因操作需要，通常实行肺隔离及单肺通气。单肺通气过程中，因通气/血流(V/Q)比例急剧改变，常有低氧血症发生。目前认为，单肺通气中发生低氧血症的机制主要是混合静脉血通过低V/Q比例的萎陷侧肺，产生肺内分流，从而发生低氧血症[7]。低氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)是肺血管系统固有的一种稳态机制，肺动脉因缺氧而收缩，将血液转移到氧合较好的肺段，从而优化V/Q比例和全身氧供[8]。在单肺通气的麻醉过程中，HPV是一种保护因素，有助于维持V/Q比例的正常。单肺通气过程中发生低氧血症的主要原因为双腔支气管导管移位、麻醉药物抑制HPV和V/Q比例失调、术前有肺功能异常，其他少见原因为急性肺栓塞等[9]。在COPD患者中，由于肺动脉对低氧刺激的反应减弱，HPV机制受损，因而相对于健康成人，COPD患者更容易出现低氧血症[10]。针对单肺通气时出现的低氧血症，临床上的措施主要在于术中的处理。通常的处理顺序为使用纤支镜检查并调整双腔管位置，确保双腔管与肺叶开口对位良好，提高吸入氧浓度，通气侧肺给予一定的呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)，萎陷侧肺间断通气，夹闭萎陷侧肺动脉。然而这些处理措施也有一定局限性：提高FiO2可能会增加体内氧自由基，加重对肺部的损伤，有潜在引发肺纤维化的风险[11]；有研究表明，给予通气侧肺PEEP并不能改善氧合[12-13]；萎陷侧肺通气及夹闭萎陷侧肺动脉打断手术操作，临床实施并不方便。

肺损伤是胸科手术术后死亡的主要原因。除手术因素外，单肺通气的实施本身也加重了肺部损伤，并有可能增加术后肺部并发症发生的风险。单肺通气后肺损伤可能存在多种机制：在通气侧肺，通常会存在空气滞留，导致吸气末肺容量过大，肺过度膨胀，产生弥漫性肺泡损伤及肺水肿，同时在单肺通气时通常会使用相对较高浓度氧气，这可能会产生大量活性氧引起氧化应激，加重通气侧肺损伤；萎陷侧肺损伤主要由外科手术操作、肺复张及缺血再灌注所致[14]。

沙丁胺醇作用于β2肾上腺素能受体，活化后的受体通过与G蛋白、腺苷活化酶的偶联，可使细胞内的环磷酸腺苷增加，然后通过活化蛋白激活系统，降低细胞内钙水平，放松支气管平滑肌，降低气道阻力。沙丁胺醇同时抑制炎症细胞，特别是肥大细胞释放的超敏反应介质。沙丁胺醇对β1肾上腺素能受体亲和力较弱，因此对心率影响较小，常用于哮喘、支气管痉挛及COPD急性发作治疗。既往研究提示，沙丁胺醇术前雾化使用，可以有效降低儿童围术期气道不良事件的发生[15]。研究表明，沙丁胺醇通过增加肺泡细胞表面SGLT1表达减低肺毛细血管通透性，同时促进肺泡上皮修复，减轻急性呼吸窘迫综合征及脓毒症中的肺部炎症[4,16]。沙丁胺醇通过射流雾化形成微小的气溶胶颗粒，直接作用于小气道局部，可在吸入后数分钟起效。对健康中国志愿者药代动力学研究发现[17]，吸入沙丁胺醇后，其血药浓度在0.25(0.067～0.33)h后达最大，其终末半衰期为(5.29±1.23)h，考虑到其起效迅速、作用时间短的特性，适合用于改善胸科手术单肺通气时的肺功能，因此我们设计了此试验。本研究中，我们观察到术中单肺通气30 min后，吸入沙丁胺醇组的氧合指数优于对照组，同时在麻醉诱导后，吸入沙丁胺醇的患者其气道压也比对照组低，这与既往研究是一致的[18-19]。虽然吸入沙丁胺醇后心率比对照组有所升高(P<0.05)，但在围手术期中平均心率均在80次/min以下，且所有吸入沙丁胺醇患者围术期并未出现严重心律失常。我们同时观察了两组患者在术后肺炎、引流管拔除时间及住院花费方面的差异，发现虽然吸入沙丁胺醇术后肺炎发生率、引流管拔除时间及总住院费用低于对照组，但两组并无统计学差异(P>0.05)。这与既往研究[20-21]结果不同，可能是由于术后并发症的诊断[6]及样本数量不同。此外，本研究中的给药频率是术前30 min单次雾化吸入沙丁胺醇，而PERKINS等[22]研究显示，在术前吸入另一种β2肾上腺素能受体激动剂沙美特罗100 μg的基础上，术后每隔12 h继续给患者吸入沙美特罗，可以降低包括急性肺损伤、器官衰竭等在内的不良事件发生率。考虑到沙丁胺醇药物维持时间短，我们推测，术后继续给予患者雾化吸入沙丁胺醇可能对术后肺部并发症有一定预防作用。

综上所述，在单肺通气前给予患者雾化吸入沙丁胺醇，可以降低插管后气道阻力，改善氧合功能，有助于改善围手术期的肺功能。然而，本研究也存在一定不足之处：本研究为开放标签试验，对照组为空白对照，未设置盲法；术中氧合指数受多种因素的影响，包括手术操作夹闭肺动脉的时长和频率、间断肺复张的次数等，我们未能将混杂因素一一予以统计，此外，雾化吸入沙丁胺醇对单肺通气的肺部手术的术后肺部并发症是否存在影响还需进一步观察。