降钙素阴性甲状腺髓样癌2例及文献复习

王正寨，许洁，杨晓晴，徐汝中，张珂，郑海涛#

1滨州医学院第二临床医学院，山东 烟台 264003

青岛大学附属烟台毓璜顶医院2临床营养科，3甲状腺外科，山东 烟台 264000

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种较为少见的恶性肿瘤，来源于甲状腺滤泡旁细胞（又称C细胞），约占甲状腺恶性肿瘤的5%。MTC作为一种神经内分泌肿瘤，可合成和分泌降钙素（calcitonin，CT）。CT是MTC的一种高度灵敏和特异的标志物，其对MTC的诊断、预后预测、复发监测具有重要意义。然而，并不是所有的MTC均分泌CT，自1989年来，CT水平在正常范围内的MTC病例陆续出现，这类病例被称为降钙素阴性甲状腺髓样癌（calcitonin-negative medullary thyroid carcinoma，CNMTC）[1-2]。CNMTC更是一种罕见的恶性肿瘤，青岛大学附属烟台毓璜顶医院收治2例CNMTC患者，对其临床资料进行观察，并复习相关文献，探讨CNMTC的诊断、治疗及预后，现报道如下。

1 病历资料

病例1，男，68岁，因“发现左侧甲状腺肿物10天”于2019年11月11日入院。查体：双侧甲状腺均触及明显肿物，双侧颈部未及明显肿大淋巴结。实验室检查：血清CT 6.70 pg/ml（正常参考值：0～9.52 pg/ml），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）3.22 ng/ml（正常参考值：0～3.80 ng/ml）。甲状腺功能正常。甲状腺超声探及左叶内低回声结节，大小约0.8 cm×0.7 cm，边缘毛刺，内回声欠均匀；双侧颈部未探及明显肿大淋巴结。甲状腺增强计算机断层扫描示：左侧叶见类圆形低密度影，边界略模糊，大小约5 mm×5 mm，增强后可见较明显强化，静脉期明显，延迟期强化程度略减低。甲状腺结节细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）病理示：可疑甲状腺乳头状癌。相关检查未发现远处转移。排除手术禁忌证，于青岛大学附属烟台毓璜顶医院行左侧甲状腺腺叶+峡部切除+左侧Ⅵ区淋巴结清扫术。术中冰冻病理示：上皮源性恶性肿瘤，具体分型待石蜡切片及免疫组化。术后石蜡切片病理示：符合MTC（图1A），Ⅵ区3/10枚淋巴结转移。免疫组化示：CT（-）、甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（弱+）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）（-）、突触素（synapsin，Syn）（+）、细胞角蛋白 19（cytokeratin 19，CK19）（+）、嗜铬蛋白颗粒 A（chromogranin A，CgA）（+）、CEA（+）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）（-）、Ki-67阳性率约为8%。术前增强计算机断层扫描未见侧颈部淋巴结转移，与家属沟通后，拒绝切除对侧甲状腺及清扫患侧侧颈部淋巴结。患者术后恢复尚可，顺利出院，术后随访至今，复查血清CT、CEA等指标在正常范围内，甲状腺超声未见复发及淋巴结转移。

病例2，男，65岁，因“查体发现右侧甲状腺肿物7个月”于2021年10月27日入院。查体：双侧甲状腺未触及明显肿物，双侧颈部未触及明显肿大淋巴结。实验室检查：血清CT 3.44 pg/ml（0～9.52 pg/ml），CEA 3.05 ng/ml（正常参考值：0～3.80 ng/ml）。甲状腺功能正常。甲状腺超声探及右叶内低回声结节，位于右叶中部，大小约0.5 cm×0.5 cm，形态欠规则，纵横比＜1，边界模糊，内回声欠均匀；双侧颈部未探及明显增大淋巴结。甲状腺增强计算机断层扫描示：右叶中部可见一个类圆形稍低密度区，边缘欠清，大小约0.5 cm×0.4 cm，内密度均匀，未见斑片/点状钙化，增强扫描强化程度低于正常甲状腺组织。FNAB病理示：不除外甲状腺乳头状癌。其余检查未发现远处转移，于青岛大学附属烟台毓璜顶医院行右侧甲状腺腺叶+峡部切除+右侧Ⅵ区淋巴结清扫术。术中快速病理示：右侧甲状腺病变不除外髓样癌，待石蜡及免疫组化染色明确诊断。术后石蜡切片病理示：符合MTC，未侵及被膜（图1B），Ⅵ区0/11枚淋巴结转移。免疫组化示：CT（-）、TTF-1（+）、TG（+）、甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）（-）、Syn（+）、CK19（-）、CgA（+）、Ki-67（＜1%+）。基因检测结果显示，RET基因未突变。术前增强计算机断层扫描未见侧颈部淋巴结转移，术中快速病理提示不除外MTC，与患者家属充分沟通，拒绝切除对侧甲状腺及清扫患侧侧颈部淋巴结。患者术后恢复尚可，顺利出院，术后定期门诊复查，CT及CEA均处于正常范围，甲状腺超声未见复发及淋巴结转移。

图1 术后病理示MTC（苏木精-伊红染色，×200）

2 讨论

CNMTC作为一种罕见的甲状腺恶性肿瘤，由于缺乏特异性的肿瘤标志物，影像学特征不明显，无法早期诊断。CT是术前筛查MTC的理想标志物，可术前提示MTC，并可用于MTC的随访、复发监测，其增高往往提示疾病复发。然而，在极少数情况下，MTC患者血清CT可能为阴性。虽然超声检查是甲状腺结节初步检查的主要工具之一，但据报道，它对MTC的检测能力相对较低[3]，也意味着超声无法提供有用的证据。FNAB在甲状腺结节疾病诊断中占据重要地位。本文两例患者FNAB均未明确诊断MTC，可见FNAB存在局限性。在MTC中，甲状腺穿刺洗脱液降钙素测定（calcitonin measurement in fine needle aspirate washout fluid，FNA-CT）的灵敏度明显高于FNAB[4]，这对于一部分无法通过细胞学检查确诊的MTC尤为重要。在临床中，对细胞学可疑MTC和（或）血清CT阳性的患者都可以进行FNA-CT检查以快速诊断MTC。本中心前期报道了1例CNMTC患者，发现该例患者发病至复发时血清CT一直在正常范围内，而复发时FNA-CT值明显升高[5]。这也意味着FNA-CT的检测对提高MTC诊断率具有重要意义。但是目前为止，尚无血清CT阴性而甲状腺FNA-CT阳性的初治病例报告。

目前所知，C细胞还分泌其他的神经内分泌物质，如降钙素原（procalcitonin，ProCT）。在 2015年，Trimboli等[6]发现ProCT在诊断MTC方面灵敏度较高，尤其在CNMTC中。近年来，降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）也被评估为MTC的生物标志物。早在2013年，研究者就发现血清CGRP表现出较血清CT更高的临床灵敏度（分别为100%和73.33%），因此认为血清CGRP检测有助于诊断MTC[7]。目前来看，ProCT、CGRP在识别原发性MTC方面与血清CT相当，尤其重要的是，在CNMTC中，ProCT可以作为血清CT的替代生物标志物。

胃泌素释放肽前体（progastrin releasing peptide，ProGRP）是神经肽胃泌素释放肽（gastrin releasing peptide，GRP）的前体。一项回顾性研究证明，MTC患者的中位血清ProGRP浓度高于非MTC患者，血清ProGRP水平在疾病进展期高于无疾病状态（no evidence of disease，NED），并且证明了血清ProGRP可以准确区分局部和远处转移的患者[8]。总体而言，ProGRP可以作为一种新型生物标志物用于甲状腺结节和MTC的鉴别诊断。

MTC预后较差，专家认为早期诊断对其预后至关重要，规范的手术治疗是唯一的根治方法。在国内外相关指南中，甲状腺全切除术被认为是MTC的标准治疗方法，而且由于中央区淋巴结转移率较高，在行甲状腺全切除术的同时，应进行中央区淋巴结清扫术[9-10]。若侧颈部存在转移淋巴结则需采用改良颈部淋巴结清扫术治疗。此外，针对一些单侧且病灶较小的散发性MTC，可考虑行患侧腺叶+峡部切除术[11-12]。但是目前缺乏足够的医学证据，尚需要临床数据支持。

CNMTC的手术治疗方法与MTC相同，由于CNMTC在术前不能及时诊断，往往在单侧甲状腺切除后才能诊断MTC，不完全切除性手术必然会造成不良预后。2015年的美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南指出[10]，MTC 在单侧甲状腺切除术后，除非患者有RET胚系突变、术后血清CT水平显著升高或影像学检查显示残留MTC，否则不建议继续补充切除对侧甲状腺。本文2例MTC患者术前以及术中快速病理均未能明确诊断，而只进行了患侧甲状腺+峡部切除术+患侧中央区淋巴结清扫，结合影像学未发现侧颈部淋巴结转移后未再次进行手术。

初次手术治疗是预后的关键因素，此外，CT倍增时间也与预后密切相关。CT倍增时间与生存率和肿瘤复发率相关，当倍增时间小于6个月时，5年和10年生存率分别为25%和8%，当倍增时间为6～24个月时，5年和10年生存率分别为92%和37%。CT倍增时间已被证明是较好的生存预测指标[13]。值得注意的是，与CT类似，ProGRP单独诊断MTC的灵敏度和特异度分别为88.9%、76.9%。联合检测ProGRP和CT，灵敏度提高到100%[14]。在今后的临床工作中，ProGRP也可以作为一个随访指标提示MTC的预后情况。

几乎所有的遗传性MTC以及半数的散发性MTC中都存在着RET突变。近年来，随着靶向药物的发展，目前已有多种小分子酪氨酸激酶抑制剂被报道对局部晚期MTC有效，如普拉替尼[15]。普拉替尼是中国第一个获批上市的选择性RET抑制剂，针对最常见的RET基因融合、耐药突变表现出较强的抑制作用。本中心前期报道1例RET基因M918T突变CNMTC患者[5]，在后续的随访中发现颈部淋巴结增大及肺部转移，通过给予普拉替尼治疗后，颈部淋巴结明显缩小，肺转移灶减少，患者生活质量提高。目前来看，靶向治疗是晚期远处转移性MTC的一线系统治疗方式。

CNMTC发病率相当低，在临床中罕见，但是少数的个案报道也使临床医师越来越重视这种疾病，即使术前血清CT阴性，也不能完全排除MTC。ProCT、CGRP、ProGRP等标志物对MTC的诊断均有一定意义，联合检测可提高MTC的检出率。但是目前来看，CNMTC的诊断仍然是甲状腺外科医师面临的一项重大挑战。手术是MTC患者唯一的根治性治疗方法。本中心搜集的病例较少，术前辅助检查、病理诊断水平、手术方式较其他中心有一定的差异，随访时间也较短，仍然需要稳定、长期的随访才能评价患者的预后。