人型支原体脑膜炎1 例

冯艳锦， 侯德仁

作者单位：中南大学湘雅三医院神经内科，长沙 410000。

人型支原体是泌尿生殖系统中的共生微生物，引起泌尿系统感染较常见，而中枢神经系统感染多见于垂直传播所致的新生儿感染，成人支原体脑膜炎极为罕见。本文报告1 例湘雅三医院近期收治的经脑脊液宏基因组二代测序确诊的人型支原体脑膜炎患者的临床资料，为支原体脑膜炎的诊治提供参考。

1 临床资料

患者男，59 岁，因“头痛发热6 d”于2021年7 月1 日收入本院神经内科治疗。患者入院前10 d 因淋雨时间较长，当天晚上即表现鼻塞、流涕等轻微感冒症状，伴有尿频，无尿急、尿痛、腰酸等不适，未予重视。6 d 前出现发热伴头痛，头痛表现为触摸头皮时全头部针刺样疼痛，尤以额顶部为甚。自测体温37.7℃，伴全身疲乏无力，双下肢肌肉酸痛，就诊于社区医院，予以阿昔洛韦抗病毒治疗2 d，后加用头孢菌素类抗生素（具体不详）抗感染治疗3 d，但头痛发热症状仍进行性加重，体温最高可达41.0℃，午后至夜间体温偏高。自发病以来，精神体力差，睡眠和食欲变差，大便正常，小便次数增多。

入院查体，体温：38.1℃， 心率： 97 次/min，呼吸： 20 次/min，血压： 147/94 mmHg，神清语利，双侧瞳孔等大等圆， 约3 mm，对光反射灵敏，颈稍有抵抗感。四肢肌力、肌张力正常，四肢深浅感觉正常，双侧腱反射正常，共济运动无异常，双侧Babinski 征 （－），Kernig 征 （－），Brudzinski（－），步态正常。

完善相关化验检查：大便常规、肝肾功能、葡萄糖测定、输血前传染病筛查阴性；全血培养及鉴定、流行性出血热病毒抗体测定、免疫全套、结缔组织病全套、肺炎支原体抗体滴度检测等无明显异常。外周血流式细胞学：TH/TS 比值大致正常。血常规：红细胞4.38×1012/L，白细胞7.18×109/L，血红蛋白145 g/L，血小板171×109/L；降钙素原0.087 μg/L ↑；红细胞沉降率：21 mm/1 h；心肌酶学：肌酸激酶515 U/L ↑，肌红蛋白149.3 μg/L ↑；三酰甘油5.37 mmol/L ↑。尿常规：白细胞0/HP，酸碱度7，亚硝酸盐阴性，蛋白阴性，粒细胞酯酶阴性。细菌/真菌培养（尿）：阴性。考虑患者发热伴头痛，不能排除中枢神经系统感染。7 月2 日腰椎穿刺检查脑脊液：无色透明，压力260 mmH2O；脑脊液生化：氯117.3 mmol/L，总蛋白 704 mg/L，乳酸脱氢酶 39 U/L，葡萄糖＞2.75 mmol/L；脑脊液常规检查：细胞总数300×106/L，白细胞数285×106/L；脑脊液细胞学：白细胞计数244/mm3；白细胞分类为淋巴细胞0.91，单核细胞0.09，白细胞计数明显增高，镜下淋巴细胞比例增高，呈淋巴细胞反应型；淋巴细胞和单核细胞激活明显，提示炎症反应。脑脊液隐球菌检测（阿利新蓝染色）阴性；抗酸杆菌检测（改良抗酸染色）阴性。脑脊液细菌（真菌）培养显示无病原菌生长。脑脊液送检予果生物科技实验室进行宏基因组二代测序检测，采用高通量测序技术，检测样本中的全部核酸序列，并与微生物基因组数据库进行比对和分析，从而对可疑致病微生物进行鉴定。检测结果提示置信度高的人型支原体，检出序列数20。

头部MRI 平扫+增强示双侧颞顶枕部软脑膜强化（图1）。下段胸椎、腰椎MRI 平扫+增强示T11-L1 水平脊膜强化，考虑感染所致（图2）。

图1 头部MRI 平扫+增强Figure1 Plain and contrast-enhanced magnetic resonance imaging of head

图2 下段胸椎、腰椎MRI 平扫+增强Figure2 Plain and contrast-enhanced magnetic resonance imaging of lower thoracic and lumbar vertebrae

入院后首先考虑社区获得性中枢神经系统感染可能性大，经验性联合应用阿昔洛韦、头孢曲松治疗，双下肢肌肉酸痛症状较前好转，仍有高热，夜间最高体温38.9℃。7 月4 日根据宏基因组二代测序结果考虑人型支原体感染，首次静脉滴注莫西沙星 0.4 g 每日1 次后体温明显下降，当日最高体温37.7 ℃。连用3 d 后体温降至正常，自觉头痛缓解，尿频症状改善。7 月12 日脑脊液复查：无色透明，压力210 mmH2O；脑脊液生化：脑脊液总蛋白 717 mg/L。脑脊液常规：细胞总数 85×106/L、白细胞数 80×106/L、葡萄糖＞2.75 mmol/L；脑脊液细胞学：白细胞计数90/mm3；白细胞分类淋巴细胞0.88，单核细胞0.1，嗜酸粒细胞0.02。对比2021-07-02 脑脊液细胞学，白细胞计数较前减少，白细胞分类较前无明显变化，仍呈淋巴细胞反应型，偶见嗜酸粒细胞，提示炎症反应较前减轻。复查降钙素原0.032 μg/L ↑，较前下降；红细胞沉降率21 mm/1 h。患者头痛、发热情况明显好转，无特殊不适。患者在初次就诊16 d 后症状好转出院，出院后口服莫西沙星片 400 mg 每日1 次 10 d。随访2 个月患者无不适主诉，炎性指标完全恢复正常。

2 讨论

在已知存在于人体的16 种支原体中，只有6 种有致病性，分别是肺炎支原体、人型支原体、生殖支原体、发酵支原体、微小脲原体和解脲脲原体[1]。人型支原体是生殖道的常见定植微生物，作为机会致病菌，通常会导致泌尿系统及生殖系统感染[2]，但也有生殖器外感染的报道出现，包括：心内膜炎、关节炎、肺部感染、肠道感染、中枢神经系统疾病[3-8]，特别是好发于手术后和免疫功能低下的人群。新生儿可在子宫内和产道中经垂直传播而获得人型支原体脑膜炎[9-13]，而成人人型支原体脑膜炎实属罕见。

人型支原体营养要求较高，需在血琼脂培养基中进一步培养，常显现煎蛋样菌落[14]。本案例中因为诊断手段有限，患者血液及脑脊液未培养出人型支原体，但应用宏基因组二代测序分析技术检测病原体为人型支原体。宏基因组二代测序方法逐渐在临床实践中推广，该技术非常适合对经验性抗菌治疗无效且常规培养结果为阴性的病原体的检测，以便于及时开展病原治疗[15]。

复习国内外报道的病例[8，16-19]，发现人型支原体脑膜炎多发生在神经外科手术或者导尿术后，临床表现为高热、意识障碍、脑膜刺激征、肢体活动障碍、肌痛等。目前认为人型支原体脑膜炎感染途径包括：手术的直接感染或继发于泌尿系统感染的血行转移。本例患者为淋雨后头痛伴有尿频尿急等症状，虽然尿常规检验、尿培养无阳性发现，结合莫西沙星治疗当天尿频症状明显缓解，且脑脊液中宏基因组二代测序发现的病原体人型支原体为泌尿系统感染常见病原体，考虑支原体感染泌尿系统后病原体入血，经血液循环导致脑膜炎的可能性不能除外。

由于人型支原体脑膜炎病例极少见，尚未总结最有效诊治方案，往往疾病初始阶段因病原体不确定会导致经验性用药的错误。本例患者入院后根据发病诱因、症状表现首先考虑社区获得性中枢神经系统感染，结合患者为成年男性，无颅脑外伤，病原菌以肺炎链球菌多见[20]，经验性用药常采用头孢曲松或头孢噻肟。患者入院时外周血白细胞正常，脑脊液检查为淋巴细胞反应型，由于院外曾使用过头孢菌素治疗，故也不排除是化脓性脑膜炎治疗后的改变；由于患者自诉乏力、肌肉酸痛症状显著，因此也不排除病毒感染的可能。所以虽经外院连续使用头孢菌素、阿昔洛韦治疗后症状未明显改善，仍然先考虑二者联合用药抗感染治疗。待宏基因组二代测序结果回报后，考虑原因可能为支原体是一类缺乏细胞壁的微生物，而β 内酰胺类抗生素是通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，因而在本例早期经验性用药并未起到作用。研究发现在体外试验中，人型支原体对氯霉素、四环素、林可酰胺和氟喹诺酮类药物敏感，而对大多数大环内酯类药物天然耐药[21-22]。在本例中我们选用了对支原体、衣原体和军团菌等非典型病原菌以及厌氧菌有较强抗菌活性的氟喹诺酮类药物莫西沙星。氟喹诺酮类药物属于广谱抗菌药物，是通过抑制细菌DNA 的合成来达到抗菌效果。莫西沙星具有容易穿越血脑屏障、脑脊液浓度高等特点，已有文献报道莫西沙星治疗人型支原体脑膜炎效果较好[19，23]。但回顾分析后发现一个值得注意的问题：在过去几十年里，氟喹诺酮类药物在中国被广泛用于治疗呼吸道、胃肠道和泌尿道的细菌感染，导致了耐药性增高的趋势[24]，因此，在抗感染治疗药物的选择上，临床医师应积极完善病原学检测及其药敏试验，根据结果合理选择抗菌药物。总之，人型支原体虽然是生殖道定植微生物，但也可引发生殖道外感染，在极少数情况下，可以感染中枢神经系统。临床医师在诊疗中枢系统感染过程中遇到常规培养为阴性、经验性抗生素治疗无效的情况时，应尽早明确病原菌，宏基因组二代基因测序是较为便捷和准确的方法。未来在中枢神经系统感染方面，宏基因组二代基因测序效率和准确性的提高将显著推进分子检测的进程，为抗菌药物的正确选择提供理论依据，具有积极的临床诊疗意义。