2021 年CHINET 中国细菌耐药监测

胡付品， 郭 燕， 朱德妹， 汪 复， 蒋晓飞， 徐英春， 张小江， 张朝霞， 季 萍，谢 轶， 康 梅， 王传清， 王爱敏， 徐元宏， 黄 颖， 孙自镛， 陈中举， 倪语星，孙景勇， 褚云卓， 田素飞， 胡志东0， 李 金0， 俞云松， 林 洁， 单 斌， 杜 艳，郭素芳， 魏莲花， 邹凤梅， 张 泓， 王 春， 胡云建， 艾效曼， 卓 超， 苏丹虹，郭大文， 赵金英， 喻 华， 黄湘宁， 刘文恩0， 李艳明0， 金 炎， 邵春红， 徐雪松，鄢 超，王山梅， 楚亚菲， 张利侠，马 娟，周树平， 周 艳，朱 镭，孟晋华，董 方， 吕志勇， 胡芳芳， 沈 瀚，周万青， 贾 伟0， 李 刚0， 吴劲松， 卢月梅，李继红， 段金菊， 康建邦， 马晓波， 郑燕萍， 郭如意， 朱 焱，陈运生， 孟 青，王世富， 胡雪飞， 沈继录， 汪瑞忠0， 房 华0，俞碧霞， 赵 勇， 龚 萍，温开镇，张贻荣， 刘江山， 廖龙凤， 顾洪芹， 姜 琳， 贺 雯， 薛顺虹， 冯 佼0，岳春雷

作者单位：1. 复旦大学附属华山医院抗生素研究所，国家卫健委抗生素临床药理重点实验室，上海 200040；*检验科；

2. 北京协和医院；

3. 新疆医科大学第一附属医院；

4. 四川大学华西医院；

5. 复旦大学附属儿科医院；

6. 安徽医科大学第一附属医院；

7. 华中科技大学同济医学院附属同济医院；

8. 上海交通大学医学院附属瑞金医院；

9. 中国医科大学附属第一医院；

10. 天津医科大学总医院；

11. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院；

12. 昆明医科大学第一附属医院；

13. 内蒙古医科大学附属医院；

14. 甘肃省人民医院；

15. 上海交通大学附属儿童医院；

16. 北京医院；

17. 广州医科大学附属第一医院；

18. 哈尔滨医科大学附属第一医院；

19. 四川省人民医院；

20. 中南大学湘雅医院；

21. 山东省立医院；

22. 吉林大学中日联谊医院；

23. 河南省人民医院；

24. 陕西省人民医院；

25. 江西省儿童医院；

26. 山西省儿童医院；

27. 首都医科大学附属北京儿童医院；

28. 贵州省人民医院；

29. 南京大学医学院附属鼓楼医院；

30. 宁夏医科大学总医院；

31. 深圳市人民医院；

32. 河北医科大学第二医院；

33. 山西医科大学第二医院；

34. 厦门大学附属第一医院；

35. 福建省泉州市第一医院；

36. 深圳市儿童医院；

37. 山东大学齐鲁儿童医院；

38. 南昌大学第一附属医院；

39. 安徽医科大学第四附属医院；

40. 上海市浦东新区人民医院；

41. 浙江宁波龙赛医院；

42. 湖北省秭归县人民医院；

43. 福建省晋江市医院；

44. 甘肃省金昌市中西医结合医院；

45. 江西省赣县区人民医院；

46. 山东省广饶县人民医院；

47. 河南省辉县市人民医院；

48. 辽宁省营口市经济技术开发区中心医院；

49. 青海省互助县人民医院；

50. 四川省邻水县人民医院；

51. 吉林省九台区人民医院；

近年来，临床上重要耐药细菌，尤以肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌为代表的多重耐药细菌的检出率呈快速上升趋势，为临床抗感染治疗带来巨大挑战[1]。细菌耐药监测工作是了解耐药菌变迁、遏制耐药菌进一步流行播散最重要的基础工作之一。现将2021 年CHINET 中国细菌耐药监测结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 细菌来源 收集2021 年1 月1 日—12 月31 日全国29 个省市或自治区51 所医院的（45 所综合性医院和6 所儿童专科医院）临床分离株，剔除同一患者分离的重复菌株，按CHINET 2021统一方案进行细菌对抗菌药物的敏感性试验，剔除非无菌体液标本分离的凝固酶阴性葡萄球菌和草绿色链球菌。

1.2 方法

1.2.1 药敏试验 参照2021 年CLSI M100 推荐的药敏试验要求[2]，按CHINET 技术方案，采用纸片扩散法或自动化仪器法进行。药敏试验质控菌为：金黄色葡萄球菌ATCC 25923（纸片扩散法）和ATCC 29213（稀释法）、大肠埃希菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌ATCC 27853、肺炎链球菌ATCC 49619 和流感嗜血杆菌ATCC 49247。

1.2.2 判断标准 参照2021 年CLSI M100 文件推荐的判断标准[2]。其中磷霉素的判断标准仅针对尿液标本分离的大肠埃希菌和粪肠球菌，多黏菌素的判断采用国内专家共识[3]，替加环素按美国食品药品监督管理局（FDA）推荐的判断标准[4]。

1.2.3 β 内酰胺酶检测 采用头孢硝噻吩纸片定性检测流感嗜血杆菌中的β 内酰胺酶。按CLSI 推荐的纸片法酶抑制剂增强试验[2]，确证大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中产超广谱β 内酰胺酶（ESBL）菌株。

1.2.4 青霉素不敏感肺炎链球菌检测 经1 mg/片苯唑西林纸片法测定抑菌圈直径≤19 mm 的肺炎链球菌菌株，采用青霉素E 试验条测定其最低抑菌浓度（MIC），脑膜炎株和非脑膜炎株分别按2021 年CLSI M100 文件相关标准判定为青霉素敏感（PSSP）、中介（PISP）或耐药（PRSP）[2]。

1.2.5 糖肽类不敏感革兰阳性球菌检测 常规药敏试验显示万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁不敏感（包括中介和耐药）的菌株，采用肉汤微量稀释法或E 试验测定万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁的MIC 值进行复核确认。

1.2.6 特殊耐药菌株定义 碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）定义为对亚胺培南、美罗培南或厄他培南中任一种抗生素耐药者[5]，其中摩根菌属、变形杆菌属和普罗威登菌属等细菌应以除了对亚胺培南之外的任一碳青霉烯类抗生素耐药者。

1.2.7 数据统计分析 数据统计分析采用WHONET 5.6 软件。

2 结果

2.1 细菌分布

2021 年共收集临床分离菌301 917 株，其中革兰阳性菌和革兰阴性菌分别占28.6%（86 496株）、71.4%（215 421 株）。住院患者和门急诊患者分离的菌株分别占87.5%（264 027 株）和12.5%（37 890 株）。标本分布中痰液等呼吸道分泌物占37.8%、尿液20.7%、血液14.4%、伤口脓液6.6%、脑脊液等无菌体液6.6%、生殖道分泌物1.0%、粪便1.2%和其他标本（如组织和留置针等）11.7%。肠杆菌目细菌占总分离菌株的44.8%（135 204 株），此菌群中分离率占前三位的是大肠埃希菌（42.3%）、肺炎克雷伯菌（31.5%）和阴沟肠杆菌（6.1%）。不发酵糖革兰阴性杆菌占总分离菌株的22.8%（68 831 株），其中分离率占前三位的是铜绿假单胞菌（34.9%）、鲍曼不动杆菌（31.9%）和嗜麦芽窄食单胞菌（12.2%）。革兰阳性菌中最多见者依次为金黄色葡萄球菌（31.2%）、屎肠球菌（15.1%）、粪肠球菌（13.0%）和肺炎链球菌（8.8%）。主要细菌菌种分布见表1。

表1 2021 年主要监测菌种分布Table 1 Distribution of bacterial species in 2021

2.2 革兰阳性球菌药敏试验

2.2.1 葡萄球菌属 金黄色葡萄菌中甲氧西林耐药株（MRSA）的检出率为30.0%，表皮葡萄球菌中甲氧西林耐药株（MRSE）的检出率为80.7%，其他凝固酶阴性葡萄球菌属细菌（除假中间葡萄球菌和施氏葡萄球菌外）中甲氧西林耐药株（其他MRCNS）的检出率为77.7%。MRSA 和MRCNS对大环内酯类、氨基糖苷类和喹诺酮类等抗菌药物的耐药率均显著高于甲氧西林敏感株（MSSA和MSCNS）。但MRSA 对甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率（7.6%）低于MSSA（14.4%）和MRSE（56.5%），但MRSE 对克林霉素的耐药率（32.8%）则显著低于MRSA（56.7%）。葡萄球菌属中仍未发现万古霉素耐药株，极少数MRCNS 对替考拉宁或利奈唑胺耐药。见表2。

表2 葡萄球菌属细菌对抗菌药物的耐药率和敏感率Table 2 Susceptibility of Staphylococcus strains to antimicrobial agents(%)

2.2.2 肠球菌属 肠球菌属细菌中粪肠球菌和屎肠球菌分别占41.8%（11 215/26 830）和48.6%（13 041/26 830）， 其 他 肠 球 菌 占9.6%（2 574/26 830）。粪肠球菌对绝大多数测试抗菌药物的耐药率均显著低于屎肠球菌，且对呋喃妥因、磷霉素和氨苄西林的耐药率较低，分别为2.0%、4.2%和2.9%，而屎肠球菌对呋喃妥因和氨苄西林的耐药率均较高，分别为53.3%和91.3%。粪肠球菌和屎肠球菌对高浓度庆大霉素的耐药率分别为36.0%和41.0%。两者中均有少数万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药株。其中利奈唑胺耐药粪肠球菌多于屎肠球菌，而万古霉素耐药屎肠球菌多于粪肠球菌。见表3。

表3 粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药物的耐药率和敏感率Table 3 Susceptibility of Enterococcus species to antimicrobial agents(%)

2.2.3 链球菌属 儿童患者非脑膜炎标本分离的5 811 株肺炎链球菌中，PSSP、PISP 和PRSP 的检出率分别为97.8%、1.7%、0.6%；成人患者非脑膜炎标本分离的1 483 株肺炎链球菌中，PSSP、PISP 和PRSP 分 别 为95.1%、3.8% 和1.1%。见表4。药敏试验结果显示儿童株和成人株对红霉素、克林霉素和甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药率均较高（近60%或以上）。儿童患者分离的肺炎链球菌株中出现极少数左氧氟沙星或莫西沙星的耐药株（耐药率0～3.0%），但较成人株为少（耐药率1.9%～7.7%），未发现万古霉素和利奈唑胺耐药株。见表5。

表4 分离自儿童和成人患者非脑膜炎肺炎链球菌的分布Table 4 The distribution of non-meningitis S. pneumoniae isolates from children and adults

表5 儿童和成人患者非脑膜炎肺炎链球菌对抗菌药物的耐药率和敏感率Table 5 Susceptibility of non-meningitis S. pneumoniae isolated from children and adults(%)

β 溶 血 链 球 菌A、B、C、F、G 组 分 别 为1 254、5 052、516、33 和45 株；分离自血液或脑脊液等无菌体液标本中的草绿色链球菌3 333株。除草绿色链球菌对青霉素的耐药率为6.1%外，其他链球菌属细菌未发现对青霉素耐药株。各组链球菌属对红霉素和克林霉素的耐药率均近60%或以上。除B 组β 溶血链球菌对左氧氟沙星的耐药率为47.9%最高外，其他β 溶血链球菌对左氧氟沙星均高度敏感，耐药率为0～3.3%。未发现万古霉素和利奈唑胺耐药的链球菌属细菌。见表6。

表6 链球菌属细菌对抗菌药物的耐药率和敏感度Table 6 Susceptibility of Streptococcus species to antimicrobial agents(%)

2.3 革兰阴性杆菌药敏试验

2.3.1 肠杆菌目细菌 大肠埃希菌对头孢曲松、头孢噻肟、哌拉西林、甲氧苄啶-磺胺甲唑、环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率均超过50%；肠杆菌目细菌对3 种碳青霉烯类的耐药率仍较低，除克雷伯菌属细菌对碳青霉烯类的耐药率范围为19.2%～21.9%外，其他细菌的耐药率多＜13%；肠杆菌目细菌对阿米卡星较敏感，耐药率范围为0.9%～14.6%。除肠杆菌属和枸橼酸杆菌属细菌对头孢他啶-阿维巴坦的敏感率分别为74.4%和86.0%外，其他肠杆菌目细菌对该药的敏感率均超过90%。见表7。2005—2021 年17 年的连续监测显示，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2005 年的3.0%和2.9%持续上升至2018年的25.0%和26.3%，但从2019 年开始呈下降趋势，见图1。鼠伤寒沙门菌、肠沙门菌、伤寒沙门菌和副伤寒沙门菌对氨苄西林的耐药率均超过70%，对头孢曲松的耐药率＜30%，所有沙门菌属细菌对亚胺培南均高度敏感，见表8。肠杆菌目细菌对常用抗菌药物的总耐药率和敏感率见表9，其中对替加环素、黏菌素、多黏菌素B、头孢他啶-阿维巴坦、碳青霉烯类和阿米卡星的耐药率最低，为2.1%～10.4%，对哌拉西林-他唑巴坦和头孢哌酮-舒巴坦的耐药率分别为13.3%和14.4%，对头孢他啶和环丙沙星的耐药率分别为27.1%和40.7%。

表7 肠杆菌目细菌对抗菌药物的耐药率和敏感率Table 7 Susceptibility of Enterobacterales to antimicrobial agents(%)

表9 肠杆菌目细菌对抗菌药物的总敏感率和耐药率Table 9 Overall susceptibility of Enterobacterales isolates to antimicrobial agents

图1 2005—2021 年肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南耐药变迁Figure 1 Changing resistance rates of K. pneumoniae strains to imipenem and meropenem in CHINET antimicrobial resistance surveillance program, 2005-2021

表8 沙门菌属细菌对抗菌药物的耐药率和敏感率Table 8 Susceptibility of Salmonella species to antimicrobial agents(%)

2.3.2 不发酵糖革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为23.0%和18.9%；对多黏菌素B、黏菌素、阿米卡星和头孢他啶-阿维巴坦的耐药率分别为0.8%、2.0%、3.5%和5.5%；对哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢他啶、头孢吡肟和哌拉西林的耐药率≤16%。不动杆菌属中对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为65.6%和66.5%；对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率为48.8%，对多黏菌素B、黏菌素和替加环素的耐药率较低（范围为0.7%～2.5%），对其他测试药的耐药率均近50%或以上。嗜麦芽窄食单胞菌对甲氧苄啶-磺胺甲唑、米诺环素和左氧氟沙星的耐药率＜10%。洋葱伯克霍尔德菌对美罗培南、头孢他啶、米诺环素和甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率范围为5.1%～10.8%，但对左氧氟沙星的耐药率26.1%，见表10。

表10 不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率和敏感率Table 10 Susceptibility of non-fermentative gram-negative bacilli to antimicrobial agents(%)

2.4 其他革兰阴性杆菌

2.4.1 流感嗜血杆菌 8 560 株嗜血杆菌属细菌中7 950 株为流感嗜血杆菌；其中儿童分离株和成人分离株分别占72.3%（5 748 株）和27.7%（2 202株）。儿童和成人分离菌株中β 内酰胺酶的检出率分别为65.4%和53.5%。流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率均＞60%。大多流感嗜血杆菌对头孢曲松、美罗培南和左氧氟沙星、以及氯霉素均高度敏感，儿童和成人分离株对这四种抗菌药物的耐药率范围分别为0.1%～3.1%和1.1%～6.9%。相比较而言，儿童分离株对氨苄西林、氨苄西林-舒巴坦、头孢呋辛、阿奇霉素和甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率高于成人株，但对阿莫西林-克拉维酸的耐药率低于成人株，见表11。

表11 流感嗜血杆菌对抗菌药物的耐药率和敏感率Table 11 Susceptibility of H. influenzae to antimicrobial agents(%)

3 讨论

2021 年CHINET 细菌耐药监测结果具有以下几个特点：① 2021 年收集的总菌株数为301 917株，较2020 年的251 135 株增加了20.2%[6-7]。排名前五位的细菌基本无变化，分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。②金黄色葡萄球菌中MRSA 菌株的检出率继续下降，由2020 年的31.0%继续下降至30.0%，表皮葡萄球菌中MRSE 菌株的检出率由2020 年的81.7%下降至80.7%，其他MRCNS菌株的检出率由2020 年的77.5%上升至77.7%。③肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005 年的3.0%和2.9%上升到了2018 年的25.0%和26.3%，耐药率上升幅度超过8 倍，但2019 年至2021 年的检出率呈下降趋势，且其在革兰阴性杆菌中的检出率占比亦在下降（从2020 年的20.6%下降至2021 年的19.8%）。④美罗培南耐药铜绿假单胞菌的检出率连续三年呈下降趋势，从2019 年的23.5%下降至2021 年的18.9%；美罗培南耐药鲍曼不动杆菌的检出率连续两年出现下降，从2019 年的79.0%下降至72.3%。

当前，产ESBL 和碳青霉烯酶仍是革兰阴性杆菌尤其是肠杆菌目细菌最重要的耐药机制[1]。虽然目前CLSI 已不再要求常规实验室检测大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌中的ESBL，但可用上述细菌对头孢曲松或头孢噻肟的耐药率来代替该指标[8]。2021 年监测结果显示，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌中产ESBL 菌株的检出率分别为52.4%、41.5%和38.2%[9]。从2005—2021 年分离的肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药变迁结果发现，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率2018 年上升至最高，分别为23.1%和24.4%，2019 年至2021 年三年间肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率虽然呈稳定下降趋势，但其检出率仍超过23%以上。与肺炎克雷伯菌相似的是，铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率在2018 年短暂上升，之后连续三年呈下降趋势，2021 年其对上述两药的耐药率分别为23.0%和18.9%[9]；而鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率连续两年亦呈小幅下降趋势，2021 年的耐药率分别为71.5%和72.3%[9]。

由于碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌往往对临床常用抗菌药物耐药，其所致感染临床治疗选择药物有限，导致感染患者的高病死率[10]。为应对碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌带来的重大挑战，实验室需做好抗微生物药物敏感性试验，必要时开展针对碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的联合药敏试验，为临床的抗感染治疗提供尽其所能的协助。如①常规药敏试验方法出现替加环素假中介或假耐药结果时[11]，需以标准的肉汤微量稀释法或含替加环素复敏液的方法进行复核确认[12]；②由于多黏菌素类药物在治疗碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌中仍发挥重要的作用，建议实验室在报告药敏试验结果时，按杨启文等[3]的《多黏菌素药物敏感性检测及临床解读专家共识》的建议，MIC≤2 mg/L 时报告为敏感，≥4 mg/L 时报告为耐药，并按要求添加相应的备注信息；③头孢他啶-阿维巴坦对肠杆菌目细菌的抑菌圈直径为20～22 mm 的菌株，需补充MIC 试验确认，以避免报告假敏感或假耐药结果[2]，或按照EUCAST 要求进行头孢他啶-阿维巴坦纸片扩散法药敏试验（抑菌圈直径≤12 mm 为耐药，≥13 mm 为敏感）；④常补充其他可能敏感的抗菌药物的药敏试验结果，如磷霉素和氯霉素等；⑤开展联合药敏试验，以筛选其他有效的抗感染治疗方案[13]；⑥产生碳青霉烯酶是肠杆菌目细菌对碳青霉烯类耐药最主要的耐药机制[14]，由于不同碳青霉烯酶抑制剂复方制剂对不同碳青霉烯酶的抑制作用不同，导致不同耐药细菌所致感染治疗方案不同。因此，对于临床分离的碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌，实验室应开展碳青霉烯酶表型或基因型的检测并进行临床报告[15]。

遏制细菌耐药是系统性工程，除一些常规的措施包括感染预防控制、接种疫苗、减少抗菌药物暴露、最小化避免抗菌药物使用以及维持新抗菌药物的研发外[16]，为遏制耐药菌流行播散的基础工作的建设亦是关键，包括抗感染治疗能力提升教育、抗微生物药物药敏试验标准的建立以及多网络（包括细菌真菌耐药监测网、抗菌药物临床应用监测网和医院感染控制网）融合等。相信随着我国在遏制细菌耐药方面投入的加强以及能力的不断提升，未来一定能够遏制细菌耐药，最终挽救患者的生命。