非小细胞肺癌骨转移患者发生骨相关事件风险的预测模型

马子骞，巫燕芬，魏武斌，李 学

（1.北京中医药大学中日友好医院临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029）

2020年全球癌症数据报告显示，肺癌目前仍居世界肿瘤死亡率第一位，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占世界全部肺癌患者的85%，而30%～40%的NSCLC患者会发生不同程度的骨转移，其中40%～50%的患者在疾病过程中还会出现脊髓压迫、病理性骨折等骨相关事件（skeletal related events，SREs）[1-6]。骨转移引起的SREs会影响患者生活质量及生存期。有研究表明肺癌骨转移患者发生SREs后生存期可缩短一半[5]。因此，分析影响SREs发生的各项危险因素，建立一个准确的预测模型对临床诊疗具有重要意义。故本研究拟建立非小细胞肺癌骨转移患者发生骨相关事件风险的预测模型。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究符合世界医学协会《赫尔辛基宣言》中的伦理要求。收集2018年7月至2020年7月中日友好医院中西医结合肿瘤内科收治的105例NSCLC骨转移患者的临床资料，根据患者是否发生SREs，将45例患者列为伴SREs组，60例患者列为不伴SREs组。SREs定义为病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗（为控制严重骨痛而采取）、骨手术（为防治病理性骨折或脊髓压迫而采取）及恶性高钙血症[7]。参考《恶性肿瘤中医诊疗指南》[8]并参照所纳入患者的临床资料，最终将临床中医证型分为气阴两虚证、阴虚内热证、气滞血瘀证、脾虚痰湿证、痰瘀互结证、肾阳虚衰证。

1.2 纳入标准（1）经病理诊断确诊NSCLC。（2）骨病灶经由穿刺活检或细胞学确定为NSCLC骨转移；骨病灶经X线平片或X线计算机体层成像（computed tomography，CT）或核磁共振（nuclear magnetic resonance imaging，MRI）或正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PETCT）或全身骨显像检查确定为NSCLC骨转移。（3）临床资料和随访信息完整。

1.3 排除标准（1）NSCLC以外的病理类型；（2）合并其他恶性肿瘤，或合并心、脑、肾等重要脏器病变，或合并血液系统疾病等可能严重影响生存数据的疾病；（3）临床资料不完整或失访。

1.4 研究方法收集患者年龄、性别、吸烟情况、病理类型、肿瘤部位、肿瘤分期、EGFR敏感基因突变状态、东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分、骨转移病灶数目及部位、内脏转移情况、中医证型、肿瘤标记物等临床资料，其中肿瘤标记物包括癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌抗原（SCC）。以首次发生骨相关事件为主要结局指标进行分析。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，NSCLC骨转移患者一般资料中的计数资料采用频数描述，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。使用Cox回归模型单因素及多因素分析确定影响SREs发生的独立危险因素，P＜0.05为差异有统计学意义。将影响SREs发生的独立危险因素通过R软件绘制列线图，并通过一致性指数（concordance index，C-index）、校正曲线及受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）评估模型的区分度。以临床决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）预测精度。

2 结 果

2.1 临床资料105例NSCLC骨转移患者中男57例，女48例；年龄35～90岁，中位年龄为66岁；腺癌93例，非腺癌12例；承重骨骨转移70例，非承重骨骨转移35例；从骨转移确诊到首次发生SREs的中位时间为311 d；最常见的SREs是骨放疗，共19例（42.2%，19/45）。与不伴SREs组比较，伴SREs组的ECOG评分较高，承重骨骨转移比例较高，T分期及N分期较晚（P＜0.05）。（见表1）

表1 两组患者临床资料比较（例）

2.2 Cox单因素分析患者性别、吸烟情况、病理类型、肿瘤部位、骨转移灶数目、肿瘤标记物、中医证型差异均无统计学意义（P＞0.05），年龄、T分期、N分期、EGFR敏感基因突变状态、承重骨骨转移与否、ECOG评分差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）

2.3 Cox多因素分析将年龄、T分期、N分期、EGFR敏感基因突变状态、承重骨骨转移与否、ECOG评分作为自变量进行Cox多因素分析。结果表明，T分期晚、年龄大、ECOG评分高、承重骨骨转移是导致NSCLC骨转移患者发生SREs的独立危险因素（P＜0.05）。（见表3）

表3 NSCLC骨转移患者发生SREs危险因素的多因素Cox回归分析

2.4 列线图验证使用R软件纳入Cox多因素分析中差异有统计学意义意义的变量建立列线图模型，分析第1年、第3年及第5年NSCLC骨转移患者发生SREs的风险。如某患者年龄为70岁（评分=38）、承重骨骨转移（评分=82）、ECOG评分为2分（评分=50）、T分期为T4（评分=70），总评分=240，对应该患者发生SREs风险的概率第1年为53%，第3年为80%，第5年为90%。（见图1）通过绘制ROC曲线并计算AUC，第1年、第3年及第5年的AUC分别为0.793、0.849、0.886，C-index整体接近0.8，表明模型有良好的预测效能。（见图2～3）DCA曲线显示，在很大的阈值范围内使用本研究中的列线图预测NSCLC骨转移患者第1年、第3年、第5年SREs发生情况，均可有较好的临床净获益率。（见图4）校准曲线显示校准度好，表明列线图预测发生SREs的概率与实际发生概率较为一致。（见图5）

图1 列线图对NSCLC骨转移患者1年、3年、5年发生SREs风险的预测结果

图2 列线图的ROC曲线

图3 列线图的一致性指数

图4 列线图的DCA曲线

图5 列线图的校正曲线

3 讨 论

骨转移是NSCLC的常见并发症，目前治疗技术的不断改进使NSCLC患者的生存时间进一步延长，故患者出现骨转移及发生SREs的风险增加。根据骨转移病灶的特征性病变，骨转移灶的性质可分为成骨性破坏、溶骨性破坏、混合性破坏（既有成骨性破坏又有溶骨性破坏）三类，其中NSCLC的骨转移灶主要为溶骨性破坏[9]。肺癌发生骨转移的原因，一方面是肺癌细胞可以直接侵犯胸骨、肋骨、肩胛骨等部位；另一方面是肿瘤细胞通过上皮-间质转化从肿瘤基质中脱离进入循环后被募集到骨骼上的转移前龛位，释放可溶性介质激活破骨细胞并抑制成骨细胞，从而加快骨质吸收及破坏骨骼结构，同时骨基质溶解后释放的细胞因子又能促使肿瘤细胞进一步增殖，形成骨骼破坏的恶性循环，导致病理性骨折、脊髓压迫等SREs[9-14]。目前《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019年版）》[15]建议所有确诊为肺癌骨转移的患者使用磷酸盐类药物治疗骨转移，然而由于药物的不良反应及患者发生SREs的风险不同，目前还没有证据可以确定是否所有骨转移患者都能从磷酸盐类药物的治疗中获得同样的益处。因此，建立NSCLC骨转移患者发生SREs的准确风险分层有利于临床医师给予患者个体化预防措施。

列线图是一种适用于回答疾病的诊断或预后相关问题的预测模型，可以将多个影响因素整合在一起进行可视化展示，并通过具体的分值直观反映出每个患者发生某个事件的不同概率，从而指导临床医生筛选出高危患者并给予相对应的治疗方案[16]。TURPIN A等[17]建立的骨转移风险预测模型在个性化预测骨转移发生率方面与实际骨转移发生率具有良好的一致性，可为临床医生诊疗提供重要参考。李文乐等[18]研究表明近年来预测模型在帮助医生制定治疗方案及减轻患者医疗费用等方面发挥着越来越重要的作用。

3.1 NSCLC骨转移患者发生SREs的危险因素肺癌骨转移的常见部位有脊柱、肋骨、股骨和胸骨，其中最常见的部位是脊柱，占50%[15]。因骨转移造成骨质破坏后需要承担身体质量的承重骨较非承重骨更容易受到损伤，故承重骨骨转移为发生SREs的危险因素。伴SREs组中承重骨骨转移有40例（88.89%，40/45），不伴SREs组中承重骨骨转移有30例（50.00%，30/60）。Cox多因素分析显示，两组患者承重骨骨转移情况比较，差异有统计学意义（P=0.010）。本研究还发现年龄较大的患者更易于出现SREs，这可能是因为患者的骨量随着年龄增长而逐步减少，骨质疏松症的发生率随之升高。有研究[19]表明男性与女性每10年骨质疏松症的发病率分别增长约15%和20%，因而更加容易出现病理性骨折、骨放疗等SREs。

SUN J M等[20]研究发现ECOG≥2分为影响SREs发生的独立危险因素。另有研究认为患者一般状况差是影响首次SREs发生的中位时间危险因素[21]。这可能与功能状态评分（PS）较差的患者可选择的治疗方案少有关，且PS较差的患者可能因为治疗过程中无法耐受而中断治疗。此外，有研究[22]表明KPS＜70分的患者外周血中CD4+CD25+Treg细胞水平高于KPS评分≥70分的患者。CD4+CD25+Treg细胞能够诱导免疫细胞的凋亡，使免疫细胞的抗肿瘤作用降低，从而增加发生SREs的风险。因此，在本研究中ECOG评分高的患者表现出了更高发生SREs的风险。

肿瘤的TNM分期不仅对恶性肿瘤的治疗和预后预测极其重要，在判断骨转移患者发生SREs风险方面也发挥着不可忽视的作用。淋巴转移是恶性肿瘤转移的主要途径之一。由于淋巴系统覆盖全身，发生淋巴结转移的患者通常更容易出现远处转移。N分期晚的患者肿瘤侵袭转移能力较强，可增加骨转移及发生SREs的风险。本研究中伴SREs组N分期处于N2～N3期者33例（73.33%，33/45），不伴SREs组N2～N3期者31例（51.67%，31/60），但Cox多因素分析显示两组N分期差异无统计学意义（P=0.391）。今后须进一步扩大样本量进行分析。有研究[23]表明，T分期越晚发生骨转移风险越高，这可能是因为肺癌原发灶大的患者肿瘤负荷量较大，能够分泌更多的趋化因子和黏附因子，从而增加肿瘤的远处转移风险。故T分期晚的患者更容易出现骨转移甚至多发骨转移，骨质破坏速度更快，从而增加了SREs发生的风险。本研究中伴SREs组T分期处于T3～T4期者26例（57.78%，26/45），不伴SREs组T3～T4期者15例（25.00%，15/60）。Cox多因素分析显示SREs与T分期有着密切的联系，表明NSCLC骨转移患者的T分期越晚越容易发生SREs。

3.2 中医证型与SREs发生的关系恶性肿瘤骨转移属中医学中“骨疽”“骨痹”“骨瘤”等范畴。如《灵枢·刺节真邪》云：“有所结，深中骨，气因于骨，骨与气并，日以益大，则为骨瘤。”《素问·长刺节论篇》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”《医学入门·卷五》记载：“肾主骨，劳伤肾水，不能荣骨而为肿，曰骨瘤。”历代医家对恶性肿瘤骨转移病因病机的认识不一致。朱良春认为恶性肿瘤骨转移的发病根本为肾虚精亏，基本病机为“正虚邪入，搏结伤骨成瘤”[24]。米明超等[25]认为恶性肿瘤骨转移的核心病机为正虚邪实，正虚主要表现为肾虚，邪实为癌毒、痰瘀、寒凝等，正虚与邪实互为因果。王祥麒认为恶性肿瘤骨转移以肾虚为本，并与肝血不足有关[26]。葛明等[27]认为脾肾亏虚为根本，以致痰凝血瘀，久则脉络痹阻，从而导致骨转移。总之，恶性肿瘤骨转移的病机目前多倾向于本虚标实，邪毒乘虚而入，导致脏腑功能失调，气机不利，邪毒、瘀血、痰浊胶结形成积块。

本研究中伴SREs组患者的中医证型以痰瘀互结证最常见。痰瘀互结证以邪实为主，主要病机为痰凝气滞，瘀阻脉络，痰瘀相互搏结于骨，久则肌腠肿胀，络脉受压，故该证型的患者更可能出现剧烈持久癌痛、活动受限等不适症状，从而导致骨放疗、脊髓压迫等骨相关事件[28]。但本研究通过Cox单因素分析并未发现中医证型为NSCLC骨转移患者发生SREs的危险因素（P=0.137），这可能是因为中医证型在临床上是动态变化的，而本研究收集的研究对象仅为患者某个发展阶段的中医证型，故可能存在一定的偏差。今后可通过扩大样本量进行前瞻性研究来进一步探究NSCLC骨转移患者不同中医证型与SREs的相关性。

3.3 列线图的实际应用价值本研究对NSCLC骨转移患者发生SREs的危险因素进行筛选并建立了列线图预测第1年、第3年及第5年NSCLC骨转移患者发生SREs的风险。其中不同的年龄、ECOG评分、T分期、骨转移部位对应各自的分值，相加可获得出个体的总分并得出对应的预测概率。

C-index及ROC曲线可以预测列线图的精确度，且AUC值及C-index值越接近于1，表示预测准确性越高。本研究通过绘制ROC曲线计算AUC，结果显示第1年、第3年及第5年的AUC分别为0.793、0.849、0.886，C-index指数整体接近0.8，表明模型有良好的预测效能。此外，本研究通过绘制DCA曲线评价临床净获益率。当阈值概率大于10%时，使用本研究中的列线图预测NSCLC骨转移患者第1年、第3年、第5年SREs发生情况并采取相应的治疗措施，比采用全部治疗方案或不采用治疗方案具有额外的获益。

3.4 小结本研究共纳入了105例患者，统计分析了年龄、性别、吸烟与否、病理类型、T分期、N分期、中医证型、CEA、NSE、SCC等临床特征。Cox单因素及多因素分析显示，T分期晚、年龄大、ECOG评分高、承重骨骨转移为NSCLC骨转移患者发生SREs的独立危险因素。本研究将这4个因素对NSCLC骨转移患者发生SREs的影响效能进行量化后，建立了风险预测模型并进行内部验证。结果显示列线图的C-index指数整体接近0.8，第1年、第3年及第5年的AUC分别为0.793、0.849、0.886，校准曲线具有良好的一致性，DCA曲线也提示使用本研究中的列线图可取得较好的临床净获益率。结果表明该列线图对于预测NSCLC骨转移患者发生SREs的风险具有较高的临床应用价值，可为NSCLC骨转移患者预防SREs的发生提供参考，帮助临床医生对患者的病情做出准确评估和全程管理，从而选择最适合患者的临床治疗方案，以提高其生存质量及延长生存期。但本研究为单中心的回顾性研究，样本量较小，建立的预测模型仍存在一定的局限性，后续须进行大样本前瞻性的多中心研究来验证及完善该预测模型。