抑胰合剂保留灌肠优选技术参数研究*

刘琤琤，陶宇霞，吴 莉

（南京中医药大学附属医院/江苏省中医院，江苏 南京 210029）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是最常见的急腹症之一，年发病率达（13～45）/100 000[1]。AP是胰酶消化自身胰腺及其周围组织所引起的一种炎症，胃肠功能障碍是AP患者胰腺外器官功能损伤最常见的表现之一[2]。在AP早期，胃肠功能障碍发生率高达60%～85%[3]，表现为不同程度的胃肠胀气[4]、肠管扩张、肠鸣音减弱或消失、腹腔压力增高、腹痛、肠麻痹[5]等。该病进展快，可迅速发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）。AP短时间内会诱发血流动力学紊乱、脓毒血症、胃肠功能衰竭[5]和全身多器官功能不全，死亡率高达40%[6]。目前AP主要的治疗方法有加强监护监测、液体复苏、防治感染、生长抑素使用、营养支持[7]等。中药保留灌肠作为治疗AP的常规治疗手段，已被列入《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[7]，但影响中药保留灌肠效果的技术焦点较多，且临床多为单因素研究，缺乏对综合因素的协同研究分析。本研究旨在对中药保留灌肠中“温度、速度、插入深度”三方面技术点进行研究，探索其优选技术参数，以达到延长抑胰合剂在肠道内留存时间、充分发挥药效、促进AP患者胃肠功能恢复的目的。

1 资料与方法

1.1 诊断标准（1）西医诊断：AP的诊断符合2012亚特兰大分类和定义修订的国际共识[8]和中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的标准[9]，并有增强CT影像学依据证实。（2）中医诊断：参考《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[7]，辨证为瘀毒互结证。①主症：腹部刺痛拒按，痛处不移，大便燥结不通；②次症：躁扰不宁，发热；③舌脉：舌质红或有瘀斑，脉弦数或涩。

1.2 纳入标准（1）符合上述诊断标准；（2）患病24 h内入院，且为首次就诊；（3）年龄≥18周岁；（4）腹胀、肠鸣音＜3次/min；（5）同意参与本研究。

1.3 排除标准（1）妊娠胰腺炎患者；（2）自身免疫性胰腺炎患者；（3）伴胃肠道肿瘤及手术患者。

1.4 研究对象本研究获医院伦理委员会批准通过，批文号：2018NL-115-02。选择2018年12月至2020年9月江苏省中医院普外科、ICU收治的90例急性胰腺炎瘀毒互结证住院患者为研究对象。所有受试者及家属均被告知中药保留灌肠治疗原理、目的和方法，并签署知情同意书后纳入。

1.5 试验设计以保留灌肠、中药灌肠、抑胰合剂、急性胰腺炎、胃肠功能、肠功能、肠麻痹等为主题词对中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（维普）、万方数据知识服务平台、中国优秀博硕士学位论文全文数据库进行文献检索，拟定影响抑胰合剂保留灌肠疗效的主要因素。主要因素为肛管置入深度、灌肠液温度、灌肠液输注速度，在保证安全性及依从性的基础上，每种因素设计3个水平，因素设计表见表1。根据因素与水平，产生L9（33）正交试验表，形成试验组号。按随机数字表产生编号，采用密封不透光的信封隐藏分组，将纳入的90例患者随机分配入组，共分为9组，每组10例。

表1 因素水平表

1.6 治疗方法按照试验分组，每组均在禁食、禁饮、胃肠减压、生长抑素持续静脉泵入基础上，按照技术参数行抑胰合剂保留灌肠，2次/d，每日08:00:00—09:00:00、15:00：00—16:00:00各灌肠1次，疗程14 d。（1）抑胰合剂由大黄30 g、虎杖10 g、水蛭5 g、海风藤10 g组成，所有药材由江苏省中医院草药房采购，煎药室浓煎至200 mL后入密封。（2）改良式灌肠器（专利号ZL201820962648.0）选用一次性使用无菌灌肠器（山东威高集团医用高分子制品有限公司，型号：GCQ-DS型）、一次性使用吸痰管（江苏华夏医疗器械有限公司，型号F14）、一次性使用流量设定微调式输液器（佛山特种医用导管有限责任公司，型号：FR22120-6）、XT智能数显电子控温器（浙江欣拓新能源有限公司，型号：XT8-LCD），将以上器械，经过裁剪、序贯连接起来，形成改良式灌肠器。（3）具体技术参数：肛管置入深度分别为10～15 cm、20～24 cm、25～30 cm；灌肠液温度分别设置为34.0～36.0℃、36.9～38.9℃、39～41℃；灌肠液输注速度分别为10～14 mL/min、15～20 mL/min，21～30 mL/min。（4）不良反应：操作中一旦患者出现心慌、剧烈腹痛、腹胀、烫伤等，立即停止操作，汇报医生，进行相应处理，并退出试验。

1.7 观察指标（1）灌肠液肠道内留存时间：由单独一名不知情护士，询问并记录患者每次灌肠后至第一次排便时间，精确到分钟。（2）腹胀持续时间；由以上同一护士，每日询问并记录患者腹胀消失时间。

1.8 统计学方法采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布以（±s）表示，多组正态分布计量资料比较采用方差分析。正交试验设计采用一般线性模型，单变量方差分析，单变量内多重比较采用邓肯法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料90例患者中男53例，女37例，年龄（51.32±10.68岁），体质量（64.12±8.68）kg。9组患者性别、年龄、体质量、体质量指数（BMI）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表2）

表2 9组患者基线资料比较

2.2 优选9组患者保留灌肠后药液在肠道内平均留存时间技术参数保留灌肠后，以抑胰合剂在肠道内平均留存时间作为效应指标，进行正交试验方差分析，模型具有统计学意义（P=0.004＜0.05）。直观分析法结果显示，影响抑胰合剂肠道内平均留存时间的因素主次顺序为肛管置入深度（A）＞灌肠液输注速度（C）＞灌肠液温度（B）；因素A取3水平，因素B取2水平，因素C取1水平，最终确定优选技术参数为A3B2C1。即优选肛管置入深度25～30 cm、灌肠液输注速度10～14 mL/min、灌肠液温度36.9～38.9℃为最优技术参数组合，抑胰合剂在肠道内平均留存时间最长。（见表3～4）

表3 抑胰合剂保留灌肠后药液肠道内平均留存时间优化技术参数直观分析表

表4 抑胰合剂保留灌肠后药液肠道内平均留存时间正交设计方差分析表

2.3 优选9组患者抑胰合剂保留灌肠后患者腹胀持续时间技术参数保留灌肠后，以患者腹胀持续时间作为效应指标，进行正交试验方差分析，模型具有统计学意义（P=0.002＜0.05）。直观分析法结果示，影响腹胀持续时间的因素主次顺序为肛管置入深度（A）＞灌肠液输注速度（C）＞灌肠液温度（B）；因素A取3水平，因素B取2水平，因素C取1水平，最终确定优选参数为A3B2C1。即肛管置入深度25～30 cm、灌注速度10～14 mL/min、灌肠液温度36.9～38.9℃为优选技术参数组合，患者腹胀持续时间最短。（见表5～6）

表5 9组患者抑胰合剂保留灌肠后腹胀持续时间优化技术参数直观分析表

表6 9组患者抑胰合剂保留灌肠后腹胀持续时间正交设计方差分析表

3 讨 论

AP病情危重，病程演变快，并发症多，病死率高，常见病因为胆道因素、酒精性因素、高脂血症等。AP发病机制尚未完全阐明，目前存在细胞因子介导的炎症反应、胰腺微循环障碍、胰腺腺泡细胞凋亡、细菌移位等假说[15]。本病在中医学中属于“脾心痛”“腹痛”“脾瘅”等范畴。病位在脾，与肝、胆、胃密切相关。胃肠功能障碍既是瘀毒互结证患者主要临床症状，又是治疗难点[16]。其基本治法为通腑泄热、化瘀解毒[15]。维持内环境稳定、改善胃肠动力、抑制炎症损伤基础[17]结合中药保留灌肠，可促进肠道功能恢复，避免肠源性细菌易位[18]，有利于早日康复[19-21]。但中药保留灌肠的疗效主要受到肛管置入深度、灌肠液温度、灌肠液输注速度影响。因此，优选中药保留灌肠的技术参数，对充分发挥抑胰合剂的药效、减轻胃肠功能障碍、促进肠功能恢复具有重要意义。

抑胰合剂为江苏省名老中医朱永康根据多年临床经验，自主研发的中药方剂。本方基于中医“六腑以通为用”“瘀血致病”理论而设，具有通腑泄热、活血散瘀之功效。方中大黄，泻下攻积，清热泻火，涤荡肠胃[22]；虎杖利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛；两药相须为用，可增强引热毒下趋[23]、通腑泄热之功；水蛭、海风藤均有破血通经、逐瘀消癥的功效。现代药理研究表明，大黄中的醌甙可在肠道细菌酶作用下，分解成大黄酸蒽酮，后者可兴奋肠道平滑肌上的毒蕈碱型受体（M受体），引起肠蠕动，产生泻下作用[24]；大黄可作用于胃肠系统疾病相关靶点，纠正胃肠功能紊乱，同时还可通过作用于炎症相关靶点，抑制促炎性细胞因子释放，阻断花生四烯酸代谢，从而减少炎症反应的发生[25]；虎杖有效成分为白藜芦醇苷，可有效改善胰腺炎因肠麻痹而致肠道缺血及微循环障碍[26]；水蛭中含有蛋白多肽类成分，具有显著抗凝血、抗血栓等药理作用[27-28]，同时水蛭能够逆转内皮细胞损伤[29]，修复肠黏膜屏障；海风藤具有抑制血小板活化因子（PAF）作用[30]，能保护肠内黏膜屏障功能。本方紧扣急性胰腺炎瘀毒互结证“腑气不通”“瘀毒内蕴”的病机关键，能够有效促进急性胰腺炎患者胃肠功能恢复[23-31]。

本研究通过L9（33）正交试验优选了抑胰合剂保留灌肠技术参数，结果显示，肛管置入深度25～30 cm、灌肠液温度36.9～38.9℃、灌肠液输注速度10～14 mL/min组合（A3B2C1）行保留灌肠，能更好发挥抑胰合剂治疗AP的疗效。

（1）肛管置入深度：肛管置入深度25～30 cm，抑胰合剂在肠道内平均留存时间最长，患者腹胀持续时间最短。灌肠操作时，患者左侧卧位，肛管置入25～30 cm，药液到达乙状结肠中部后流入降结肠。灌肠结束后，患者平卧位，臀部抬高。受体位变化及重力因素影响，药液继续流至肠麻痹扩张的横结肠，直接作用于肠麻痹高发的结肠脾区[32]，可避免药液对直肠牵张感受器的刺激，延长药液在体内留存时间，从而增加药物与肠黏膜吸收的面积，故患者腹胀持续时间最短。蒲继红[33]及周俊等[13]研究表明，肛管置入25 cm～30 cm可延长药物在肠道内留存时间，提高临床疗效。上述结果与本研究结果一致。本研究优选的肛管置入深度与《中医护理学》推荐的肛管置入深度10～15 cm[10]不一致。本研究中当肛管置入深度为10～15 cm时，药液肠道内留存时间最短，患者腹胀持续时间最长。原因可能为，当肛管置入10～15 cm时，药液正好处于直肠区域，随着药液灌注，周围的直肠压力感受器不断受到药液容量和压力刺激，当直肠内药液达150 mL、压力大于7.3 kPa时，可引起排便反射，产生便意[34]。故药液在体内留存时间最短。抑胰合剂未经肠黏膜充分吸收，过早排出体外，致患者腹胀持续时间最长。而肛管置入20～24 cm时，灌肠液肠道内平均留存时间及腹胀减轻效果介于上述两者之间，可能是因为直肠有骶曲和会阴曲两个生理结构弯曲。肛管穿过两个弯曲时，极易扭转或弯曲，肛管刻度所指距离数字，并非解剖生理图所指示的直线距离，故肛管置入的位置很可能仍在直肠或直肠乙状结肠交接附近位置，故疗效介于两者之间。

（2）灌肠液输注速度：本研究显示，灌肠液输注速度为10～14 mL/min时，抑胰合剂肠道内留存时间最长，患者腹胀持续时间最短。原因可能与直肠的最大耐受容量，以及肛门括约肌舒张时呈容量依赖性、速度依赖性有关[35]。灌肠液输注速度越快，其容量耐受值越低[36]。黄芳等[12]研究显示，灌肠液输注速度为10～14 mL/min时，中药保留灌肠治疗溃疡性结肠炎脾虚湿蕴证疗效佳，药液体内留存时间长。其与本研究结果一致。尹红等[37]推荐的灌肠方法为：降结肠以上部位炎症，1 min之内快速推注药液灌肠后，再注入100 mL空气。本研究优选的方法与其不同，主要原因为本研究中研究对象为AP患者。胰腺周围炎性渗出可引起腹胀[38]，致腹腔神经丛受刺激，敏感性增加，故腹胀及肠麻痹症状明显，且快速灌肠及肠腔注气会增加其腹胀及便意感。

（3）灌肠液温度：本研究发现，灌肠液温度优选36.9～38.9℃时，药液肠道内平均留存时间和腹胀持续时间均优于《中医护理学基础》推荐的39～41℃[10]及文献推荐的34.0～36.0℃[11]。原因可能为，本研究中证型为瘀毒互结证，“湿、热、瘀、毒邪”兼夹蕴于中焦，致脾胃升降失司，脏腑气机阻滞，表现为腑气不通、不通则痛，伴身热等其他症状。“热者宜寒之”，故灌肠液温度宜降低。同时，接近肛温的温度可能会减少患者腹腔神经丛神经敏感性，增加其舒适感。故灌肠液肠道内平均留存时间明显延长，患者腹胀时间缩短。这与黄芳等[12]研究结果一致。

综上所述，在正确辨证施护基础上，抑胰合剂保留灌肠的优选技术参数为：肛管置入深度25～30 cm，灌肠液温度36.9～38.9℃，灌肠液输注速度10～14 mL/min。上述参数是使抑胰合剂在患者肠道内留存时间最长，胃肠功能快速康复的灌肠技术保障。但是本研究仅选择了90例患者，且未对胃肠功能恢复的实验室指标进行研究。后续研究应增加样本量和实验室指标研究，以利于临床推广与应用。