肿瘤的免疫治疗

章必成

在传统治疗模式下，恶性肿瘤患者的长期生存质量不佳，临床迫切需要新的理念和方法对抗肿瘤。近十年来，以免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗等）为代表的免疫治疗横空出世，不仅引领了肿瘤治疗的风向，而且深刻改写了临床实践。2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了免疫治疗的研究先驱，即PD-1的发现者本庶佑和CTLA-4的发现者詹姆斯·艾莉森。同年，两款PD-1单抗，即纳武利尤单抗（0药）和帕博利珠单抗（K药）进入我国，标志着中国正式开启肿瘤免疫治疗时代。

何为免疫治疗

免疫系统是人体重要的防御系统，主要功能包括维持内环境稳定、免疫防御和免疫监视等。其中，免疫监视是指免疫系统识别、清除新出现的“非己”，包括肿瘤和衰变凋亡的细胞等的功能。

肿瘤的发生发展是与免疫系统“斗智斗勇”的过程。一方面，免疫系统具有免疫监视的作用;另一方面，免疫系统在客观上选择更易于逃避宿主免疫系统杀伤的肿瘤细胞优先克隆扩增，帮助建立更适宜于肿瘤细胞生长的微环境。基于此，可以把免疫系统和肿瘤进展的关系分为三个阶段，即免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。肿瘤可通过多个途径实现“免疫逃逸”，而免疫治疗则试图通过外源性手段调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，恢复机体的“免疫平衡”，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。

根据作用机理不同，广义的免疫治疗可分为被动免疫治疗、主动免疫治疗和非特异性免疫调节剂治疗等三大类。其中，被动免疫治疗（又称为过继免疫治疗）基于免疫机制抗击肿瘤，不需要患者自己的免疫系统发起应答，主要包括单克隆抗体、过继性细胞治疗（如CAR-T治疗）等;主动免疫治疗直接作用于人体自身的免疫系统，通过引发免疫应答抗击肿瘤，主要指肿瘤疫苗;而非特异性免疫调节剂则主要包括免疫检查点抑制剂、细胞因子等。

狭义的免疫治疗主要指免疫检查点抑制剂。它们通过拮抗被肿瘤细胞利用以阻碍抗肿瘤应答的免疫检查点通路，从而增强抗肿瘤应答。研究深入的免疫检查点主要包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIGHT、LAG-3、TIM-3和VISTA等。目前，CTLA-4、PD-1/PD-L1单抗已经在临床得以广泛应用，而TICHT和LAG-3抑制剂等则正在临床研究之中。

免疫检查点抑制剂治疗的现状和特点

1.具有广谱的抗肿瘤效应。2011年，伊匹木单抗（一款CTLA-4单抗）被美国FDA批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤。2014年，FDA先后批准两款PD-1抗体，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，用于治疗晚期恶性黑色素瘤。2016年，FDA批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗。迄今为止，国内外已经有数十种免疫检查点抑制剂获批上市，用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、食管癌、乳腺癌等恶性肿瘤，并取得显著疗效。

2.逐步走向精准化。根据生物标志物选择合适人群进行治疗，不仅能让肿瘤患者最大获益，也能避免部分人群接受无效治疗甚至有害治疗。免疫检查点抑制剂的标志物分为三个大的方面，即来自肿瘤本身、来自肿瘤微环境和来自宿主的标志物，主要包括PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、MSI-H和特定的基因突变等，其中又以PD-L1在临床的认可度和有效性最高。然而，这些标志物都不尽完美，预测效能有限，临床迫切需要寻找新的标志物，或者对现有的标志物进行整合。

3.适应证逐步扩展。免疫检查点抑制剂最先取得疗效的领域都在晚期肿瘤二线或后线治疗，之后逐步前移，目前几乎可用于治疗所有分期的肿瘤患者。以非小细胞肺癌为例，2016年在美国获批的第一个适应证为晚期患者的二线治疗。很快，FDA又批准PD-1单抗用于晚期患者的一线治疗。2017年，对局部晚期非小细胞肺癌在接受同步放化疗且有效的患者，推荐继续接受为期一年的PD-L1单抗的巩固治疗。近年来，PD-1或PD-L1单抗陆续在早中期非小细胞肺癌的新辅助和术后辅助治疗中获得突破，部分药物已经在国内外获批适应证。

4.联合应用扩大受益人群。免疫检查点抑制剂单药无论在后线还是一线使用，有效率还是偏低，因此在临床上更多的时候还得选择联合治疗。目前联合应用的主要模式包括免疫联合化疗、免疫联合放疗、双免疫联合、免疫联合抗血管生成药物和免疫联合靶向治疗等。对化疗有效的肿瘤如肺癌、胃癌或食管癌等，免疫联合化疗几乎都是首选的标准治疗;对化疗疗效欠佳的肿瘤如肝癌、肾癌等，则应首选免疫联合抗血管生成药物。和免疫联合抗血管生成药物一样，双免疫联合也可实现“去化疗”，但毒副作用相对较大。

5.免疫治疗疗效特征——应答持久。在免疫检查点抑制剂治疗过程中，抗肿瘤免疫应答通过持续识别和记忆肿瘤抗原启动，并随着时间的推移不断增强和扩大疗效;随着免疫应答的扩大，一些效应T细胞也会分化为记忆T细胞在体内长期存活。即使在原始抗原刺激不存在时，这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护;当新的肿瘤抗原出现时，记忆T细胞立即识别并转化成效应T细胞。因此，在临床治疗中，部分免疫治疗有效的患者会出现持久的疗效。基于这个特点，给早中期肿瘤患者行新辅助免疫治疗，具有杀伤肿瘤和储存记忆T细胞的双重意义。

6.长期获益并带来治愈希望。在既往化疗时代，晚期恶性黑色素瘤患者几乎没有人能活过5年，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率不超过5%。然而，在进入免疫时代后，目前的临床数据表明，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率约为34%，晚期非小细胞肺癌的5年生存率也超过30%。美国前总统卡特数年前患恶性黑色素瘤且出現脑转移，在接受PD-1单抗治疗后，不仅肿瘤全部消失，而且一直活到现在，成为美国历史上最长寿的总统。

7.不良反应的总体发生率较低。免疫检查点抑制剂在给肿瘤患者带来良好疗效的同时，不可避免会给患者带来毒副反应。但相对于化疗，免疫治疗的不良反应整体发生率偏低，且多为轻中度，所有高级别的不良反应发生率为10%～15%。不良反应通过早期足量使用激素等免疫抑制剂，绝大部分可控且可逆。但是这毕竟是个新鲜事物，需要医护人员和患者共同面对和积极应对。推荐大家重点参考中国临床肿瘤学会发布的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021年版）》。

8.停药后仍可维持获益。基于提升疗效和减轻不良反应两方面的考虑，目前对免疫检查点抑制剂的使用期限尚未有最后定论。有的专家建议持续应用，另外的专家则认为尽早停药。目前临床上的共识是：针对晚期患者，大部分临床研究推荐使用2年;而对早中期患者，更推荐使用1年的治疗。已有较多的研究发现，部分患者在停药后可持续维持获益。

免疫检查点抑制剂治疗面临的挑战

作为一种新的治疗手段，免疫检查点抑制剂还有很多的问题没有解决，并不断有新的问题涌现。主要挑战包括以下几个方面：（1）整体疗效有待提升;（2）生物标志物还不够完美;（3）反应模式多种多样（如假性进展和超进展等），需要认真鉴别;（4）安全问题需引起足够重视;（5）耐药机制尚不清楚;（6）联合治疗的最佳模式有待探索;（7）评估疗效需要新的手段和方法。目前我国有关临床数据还太少，期望广大肿瘤基础研究者和临床医生一起努力，直面挑战，并早日找到解决问题的方法。