膀胱尿路上皮癌伴偶发前列腺癌7例临床病理分析

姬菩忠，夏成茂,2，罗雍猷,2，陈冬格,2，刘 斌,2，杨艳丽，马迎春

泌尿生殖系统中，膀胱及前列腺均出现肿瘤的情况多见于膀胱癌侵及前列腺；而膀胱癌合并前列腺癌临床较罕见，属于多发性原发癌(multiple primary carcinoma, MPC)。当患者行膀胱癌根治术时，往往需要同时切除前列腺，在切除的前列腺标本中可能会发现术前未能发现的前列腺癌，称为偶发前列腺癌(incidental prostate cancer, IPCa)。临床上常见的前列腺癌筛查和诊断方法多为直肠指检、PSA、前列腺穿刺活检等，然而IPCa本身瘤体积较小，且临床特征隐匿，病理学检查也可能会因取材局限而漏诊。本文回顾性分析7例膀胱尿路上皮癌伴IPCa的临床病理学特征及免疫表型，并复习相关文献进一步探讨影响IPCa检出率的原因，旨在提高临床及病理医师对该病的认识。

1 材料与方法

1.1 材料收集2010～2020年中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院诊治的膀胱尿路上皮癌伴IPCa的病例，符合本文诊断标准且资料完整者共7例。患者年龄67～83岁，平均76岁，其中6例以膀胱肿瘤首诊，伴间歇性无痛肉眼血尿；1例以体检发现PSA升高首诊(PSA 4.296 ng/mL)，伴尿频、夜尿增多症状。3例伴尿频、尿急；4例有长期吸烟史(表1)。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗CK20、CK7、CKpan、p63、GATA3、CK5/6、CK(34βE12)、Ki-67、AR、PSA、PSAP、P504s等，均购自福州迈新公司，操作步骤参照试剂盒说明书进行。

1.3 诊断标准膀胱癌和前列腺癌病理学诊断标准和TNM分期依据WHO(2016)泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类[1]。前列腺癌组织学分级采用Gleason分级系统，Gleason分级1～5级，主要分级与次要分级相加得出GS；如果只有一种分级，叠加分级得出GS。预后分组采用国际泌尿病理协会标准：即GS≤6分为1组，GS 3+4为2组，GS 4+3为3组，GS 4+4，GS 3+5和GS 5+3为4组，GS 4+5，GS 5+4和GS 5+5为5组[2]。

2 结果

2.1 眼观膀胱癌：肿瘤平均直径2.3 cm(0.8～5.5 cm)，1例(14.2%)多发，6例(85.8%)单发。前列腺癌：5例(71.4%)前列腺癌肉眼均未发现肿瘤；2例(28.6%)前列腺癌肉眼见结节状新生物。

2.2 镜检1例(14.2%)为低级别浸润性尿路上皮癌，癌组织呈乳头状结构，乳头粘连，细胞层次增多，核排列紧密，极向消失，异型性较明显，可见核分裂象。5例(71.4%)为高级别浸润性尿路上皮癌，癌组织除形成乳头状结构外还可见多少不等的实性癌巢结构，癌细胞大小不一，异型性显著，细胞排列紊乱，核大、深染，并见瘤巨细胞及较多核分裂象，癌组织向平滑肌内呈浸润性生长(图1)。前列腺癌：高分化前列腺腺癌由大小不等、形状不规则的腺体构成，腺体拥挤、紊乱，细胞核稍增大，异型性不明显，核仁及核分裂象较少见，癌组织向周围间质浸润性生长，7例均为经典型前列腺腺泡癌(图2)。

图1 膀胱尿路上皮癌组织呈巢团状分布，细胞大小不一，异型性明显 图2 前列腺癌组织呈单个腺泡生长 图3 膀胱尿路上皮癌组织TP53(+)，EnVision两步法 图4 膀胱尿路上皮癌组织Ki-67增殖指数约80%，EnVision两步法 图5 膀胱尿路上皮癌组织CK5/6(+),EnVision两步法 图6 膀胱尿路上皮癌组织p63(+),EnVision两步法 图7 前列腺癌组织PSA(+),EnVision两步法 图8 前列腺癌组织PSAP(+),EnVision两步法 图9 前列腺癌组织P504s(+),EnVision两步法

2.3 免疫表型7例膀胱尿路上皮癌：TP53(+)(图3)，Ki-67增殖指数20%～80%(图4)，3例CK5/6(图5)、p63(图6)、CKpan、CK(34βE12)均(+)，2例CK20、CK7和GATA3均(+)。7例前列腺癌：PSA、PSAP、P504s均(+)(图7～9)，p63、CK(34βE12)均(-)，其中1例PSA()，7例AR(+)，3例CKpan(+)，Ki-67增殖指数3%～25%。

2.4 病理诊断膀胱癌：1例(14.2%)为低级别非浸润性尿路上皮癌；1例(14.2%)为低级别浸润性尿路上皮癌；5例(71.4%)为高级别浸润性尿路上皮癌。其中5例侵及肌层，2例脉管内见癌栓，2例见淋巴结转移。前列腺癌：7例均为腺癌，Gleason评分：1组3例(42.9%)，2组3例(42.9%)，3组1例(14.2%)；1例侵及被膜，周围切缘灶性区域见癌组织浸润(表1)。

表1 7例膀胱癌伴IPCa的临床及病理学资料

3 讨论

膀胱癌伴前列腺癌包括临床期前列腺癌和IPCa两类，临床期前列腺癌临床特征往往明显，可通过患者临床表现、血清PSA水平、前列腺超声、前列腺穿刺活检等检查发现并确诊；IPCa临床少见，且临床特点隐匿，多在术后病理检查中偶然发现，其诊断率与取材方法及病理技术密切相关，需要提高病理医师对该病的认识。

3.1 临床特征复习相关文献发现，全球各地区、不同种族之间膀胱尿路上皮癌伴IPCa发病率差异较大[3-5]，亚洲地区相较于欧美地区发病率低。有研究指出：与正常人相比，膀胱癌患者的前列腺癌发病率高，这可能与膀胱癌是引起前列腺癌的高危因素有关，且膀胱癌与前列腺癌有共同的致癌机制：(1)原癌基因(Ras、myc、HER-2)的激活和抑癌基因(Rb、p53、nm23)的失活[6]；(2)雄激素、AR和前列腺干细胞抗原可能与前列腺癌及膀胱癌有关[7]，本组7例患者AR均(+)；(3)长期吸烟及心理障碍等[8-9]，本组7例患者中4例有长期吸烟史，与文献报道相符，提示吸烟与膀胱癌及前列腺癌关系密切。

3.2 病理特征IPCa与膀胱尿路上皮癌前列腺转移相比，其有以下几个特征：(1)IPCa分化程度较高，肿瘤异型性及侵袭性生长能力弱。本组7例IPCa病理类型均为腺癌，Gleason评分1组3例(42.9%)，2组3例(42.9%)，3组1例(14.2%)，其分级分组相对较低。(2)预后相对较好；因为膀胱尿路上皮癌前列腺转移一般见于癌症终末期，患者恶病质明显，如不治疗，患者短时间内将发生多脏器衰竭；而膀胱癌、前列腺癌共存属于MPC，疾病进展相对慢，且IPCa对患者预后影响较小，本组7例患者随访6～72个月，1例失访，4例死亡，2例存活。(3)IPCa无明显临床症状(如进行性排尿困难等)，术前PSA水平通常正常或略高于标准值(4 ng/mL)，本组7例患者6例PSA正常，1例PSA略升高(4.296 ng/mL)。(4)IPCa诊断较困难，因为IPCa瘤体积较小，PSA筛查、影像学检查及直肠指检很难发现，故临床诊断困难，同时术后病理检出率低，本组7例患者术前影像学检查均未发现前列腺病变，术后经充分取材后通过组织病理学确诊。

3.3 诊断目前诊断膀胱尿路上皮癌伴IPCa并不困难，其镜下表现为膀胱尿路上皮癌组织学特点+前列腺癌组织学特点，HE染色结合免疫组化可确诊，而如何检出IPCa是一大难题。国内外IPCa的检出率差异较大，国外文献报道膀胱前列腺完整切除标本的IPCa检出率为12.3%[10]，国内检出率为3%～27.2%。目前普遍认为IPCa的检出率与地区、种族、年龄、饮食生活习惯及病理取材方法有关，其中规范化的病理取材对其检出率的影响最大。

取材时对前列腺标本进行彻底、全面的检查，不仅有利于发现体积较小的病变，提高检出率，还能更加准确的评估前列腺包膜侵犯、神经脉管侵犯等影响前列腺癌分期的因素。此外，Wetterauer等[11]发现术后病理技术也是影响IPCa检出率的重要因素，主要包括组织切片厚度和是否对全部前列腺组织进行包埋切片，其团队认为切片厚度3 mm比切片厚度5 mm的检出率高，组织全部包埋部分包埋的检出率高。沈棋等[12]也曾报道，组织切片厚度分别为10、5、4、2～3 mm时，IPCa的检出率分别为18%、27%、32.5%和45%，随着组织切片厚度变薄IPCa的检出率增加；全部取材与部分取材相比，IPCa的检出率高4.5倍，分别为6.7%、30.2%[13]。目前，由于对膀胱前列腺根治标本的取材方法尚无统一标准，是否对前列腺标本进行全部取材仍存争议。部分医院采取前列腺组织多点、多层面随机取材的方法，虽然可能会导致部分肿瘤被漏诊，但该方法较为节约，不会造成经济浪费；部分医院选择全部包埋，虽然可能会造成经济浪费，但能保证其检出率，两种方法各有优缺点[14]。

综上所述，IPCa术前诊断较困难，术后检出率亦较低，易漏诊，标本规范化取材及病理技术对其检出率极为重要。病理医师在临床病理工作中应对行根治性膀胱前列腺切除术的前列腺标本进行充分取材，同时病理技师在对其组织进行切片时，应尽量保证切片厚度维持在2～3 mm，以提高IPCa的检出率。