心理应激性心肌缺血性别差异的研究进展

李子毅 南 楠 宋现涛▲

1.首都医科大学第六临床医学院，北京 100069；2.首都医科大学附属北京安贞医院心内科冠心病中心一区，北京 100029

由精神心理因素应激导致的心肌缺血，被称为心理应激性心肌缺血（mental stress induced myocardial ischemia，MSIMI）。既往研究显示，暴露于急性或慢性心理应激事件的患者心肌缺血往往发生在较低的心脏负荷水平，且MSIMI 患者心肌缺血的情况与冠状动脉性心脏病（coronary artery heart disease，CHD）的严重程度未表现出明显相关性。这种特点在女性患者中更为明显。此外，相较于男性而言，女性（尤其是年轻女性）更容易发生MSIMI。值得注意的是，女性患者所具有的高MSIMI 发病率与传统心血管疾病危险因素无关。因此，阐明女性患者MSIMI 的发生机制，可能会成为探究其高发生率的关键。另外，当前也有研究指出，女性MSIMI 患者相较于男性，可能会高发如心绞痛、抑郁症等特有的伴随症状。尽管近年来关于MSIMI 性别差异的研究已逐步增加，不同研究的结果大多能够相互佐证，但尚未由此衍生出广泛认可的早期诊断方式及提供针对性治疗的措施。本文在整合了现有关于MSIMI 性别差异的文献后进行了综述。

1 MSIMI 发生机制的性别差异

1.1 微循环

临床上，不存在冠状动脉阻塞的CHD 患者可以由于心理应激而产生心肌缺血的症状，而冠状动脉微循环功能异常正是由心理压力引发冠状动脉收缩障碍的表现，也是导致心肌缺血症状的原因。

Almuwaqqat 等研究发现，仅男性MSIMI 发生率与CHD 血管阻塞程度有关，女性则无关。女性患者心肌缺血造成的耗氧-供氧不平衡与CHD 患者冠状动脉痉挛程度有直接关系，这或可佐证女性MSIMI 的发生基于微循环功能的障碍。微循环功能障碍在心肌缺血的发生中起着重要作用，并可能成为女性心肌缺血情况整体评估的手段。

有研究显示，这种微循环机制的差异来源于内皮功能，且在患有无冠状动脉梗阻性心肌缺血的患者中，年轻女性患者心理应激导致的内皮功能障碍比男性更常见。因为女性受试者在精神压力后微循环反应性充血的能力低于男性。Vaccarino 等在患者休息时和精神应激后30 min 测量微循环反应性充血指数。结果表明，女性患者在精神应激后的反应性充血指数较低，这说明应激后女性出现内皮依赖性微循环功能障碍。应激时，内皮一氧化氮的释放显著减少，动脉僵硬程度增加，并在精神应激后持续数小时。动脉功能的改变可能是由于精神应激引起的交感神经系统刺激，释放了儿茶酚胺、皮质醇、内皮素-1 和全身炎症介质等，这些都是导致微循环功能恶化的因素。预示着相对更差的心血管疾病结局。

综上所述，心理应激时内皮介导的微循环功能障碍是女性MSIMI 的根本原因，而男性则非如此。这些新的发现补充了先前观察到的MSIMI 性别差异的机制，并可能有助于解释女性心血管事件（cardiovascular events，CVE）风险更高的原因，从而有助于未来的干预措施。然而，只凭借精神压力下的血管反应也不能完全阐明MSIMI 的性别差异，MSIMI 所具有的性别差异或许不仅仅只有内皮介导的微循环功能障碍这一方面原因，或许尚有其他影响因素的作用。

1.2 血小板反应性

van Diemen 等在一组随机对照试验中，以观看恐怖电影作为患者接受心理应激的干预方式，用血小板功能分析仪（Platelet Function AnalyzerClosure Time，PFA-CT）测量应急下血小板反应。结果显示，由观看恐怖电影引起的急性心理应激会增加血小板的反应性，提示在急性应激时CVE 风险增加。在应激状态下，交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）是导致血小板反应性增强的主要因素。SNS 在急性应激时产生的生理效应，除心率、血压上升和支气管扩张之外，最重要的是诱导肾上腺髓质释放儿茶酚胺，特别是肾上腺素。而肾上腺素可增强血小板活化。值得注意的是，血小板反应性增强依赖于一定强度的应激刺激。当试验对象对即将到来的心理应激干预提前有所了解时，应激激活血小板的效果会因此减弱。同样的道理，接受应激刺激的对象对刺激的主观接受程度也会影响应激激活血小板的效果。由此可知，接受各种形式的精神压力会增强血小板反应性，且其程度与患者的承受能力相关。此外，不同性别的人群在应激下血小板的激活能力也不相同。Samad 等的研究证明，女性患者会表现出对肾上腺素、5-HT 有更高的血小板反应性。Waissi 等研究发现，女性的血小板反应性高于男性，并且对P2Y12 受体拮抗剂等抗血小板药物的反应显著低于男性，尤其是在应激状态下。

综上所述，由于血小板的作用，女性血流动力学情况与男性不同，这可能是女性面对应激时CVE 风险增加的原因，但目前尚不清楚女性应激时由于血小板反应造成的血液高凝状态是否直接导致MSIMI 的高发生率。

1.3 激素、炎症介质

除微循环和血小板反应机制外，炎症介质与激素也可能是造成MSIMI 性别差异的原因之一。越来越多的研究集中在便于获得和评估的生物标志物上，如炎症因子白细胞介素-6（intedeukin-6，IL-6）、C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）等，这些生物标志物被认为是MSIMI 的发病机制之一。由于与男性相比，女性在暴露于刺激后，负面情绪更明显，造成的心理应激可诱发更为严重的急性炎症反应。这与应激反应时许多高水平的炎症因子相关。此外，女性在应激刺激下IL-6 升高水平亦高于男性，具有抗炎作用的糖皮质激素敏感性改变可能是这一现象的原因，压力状态下女性的糖皮质激素敏感性下降，而男性则上升。女性对应激产生异常情绪使他们容易产生更明显的炎症反应，在炎症介质的作用下，动脉僵硬，微循环功能因此恶化。

此外，卵巢激素也可能与此有关。参与情绪刺激处理的大脑区域，如杏仁核、海马体和前额叶皮层，对激素环境的变化非常敏感，例如在月经周期期间，大脑皮层可能会受到性激素波动的影响，在黄体期，女性对负面内容的记忆增强，这可能是女性在月经周期产生性激素的条件下更容易患上情感障碍的原因。情感障碍造成女性的负面情绪应激，增强心血管的脆弱性。

综上所述，较高的炎症反应可能会影响女性面对应激时的情绪异常和血管反应，高水平雌激素、黄体酮则会造成对压力的感知和调节差异及增高心血管脆弱性。

2 MSIMI 伴随症状的性别差异

2.1 心绞痛

Pimple 等对稳定性冠状动脉疾病患者的研究中，有心绞痛的患者中1/3 出现了MSIMI，其中女性合并心绞痛症状患者的MSIMI 发生率是无心绞痛患者的两倍，而男性患者有无心绞痛对MSIMI 的发生率没有影响。而传统应激性心肌缺血在合并心绞痛的患者中没有观察到性别导致的发生率差异。由于患者表现出的心绞痛是由于精神压力应激引起而非传统运动应激，研究得到的结果排除了女性比男性有更低的痛阈或更高的胸痛倾向的可能性。这说明心绞痛可能是MSIMI 易感性的标志，并对女性患者MSIMI 的治疗和预后有重要的意义。究其原因，分析冠状动脉微循环功能障碍是女性患者MSIMI 的一种机制，也是无阻塞性冠状动脉疾病的女性患者心绞痛的潜在病因，因此它可能成为构建心绞痛和MSIMI 之间联系的桥梁。

2.2 抑郁、焦虑情绪

有研究显示，女性在遭受日常生活中的压力时MSIMI 的症状更为明显。且与男性相比，女性有更高的抑郁症患病率，并且随之主观产生的苦恼也更多。女性患者在接受悲伤、紧张、压力和焦虑等评分量表评估时，体现出的负面情绪严重程度也更高，相比之下，男性在测验中表现出的状态比女性更冷静。女性在心理社会风险因素方面的负担也高于男性，此外，女性面对压力时表现出更为严重的负面情绪，同时也更难以产生积极的正面情绪来抵抗压力。这些因素最终导致女性与男性相比更容易被社会因素带来的压力所影响，上述原因导致女性患者的MSIMI发生率高于男性，而传统应激引起的心肌缺血没有发生率的性别差异。

目前，针对原因的研究主要有两种：①候选基因研究。5-HT 能系统一直是候选基因研究的焦点，因为大多数抗抑郁药物都针对这一系统。有证据表明，重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）中某些与5-HT 相关的改变具有性别特异性。例如，在患有MDD 的女性受试者的中缝背侧5-HT 神经元中，5-HT1D 自身受体和5-HT 相关转录因子NUDR和REST 的水平较高。由于NUDR 和REST 在中缝背侧作为5-HT1A 自身受体的转录抑制因子，它们的表达增加可能代表了一种代偿的倾向，即减少自身受体升高并增加5-HT 能传递。但在男性群体中没有观察到这种表现。②转录组学研究。女性MDD 特异性基因DUSP6 的下调可能通过激活ERK 信号增加锥体神经元的兴奋性，从而促进女性的应激脆弱性。而男性应激脆弱性则是通过MDD 特异性基因EMX1 的过度表达提高的。这表明影响特定性别MDD 脆弱性的关键驱动因素在男性和女性大脑中有着完全不同的病理变化，而其进一步导致MSIMI 发病率不同的原因还需要进行后续研究男性和女性面对心理压力时不同的病理机制，可能成为抑郁症患病概率不同及表现不同的原因。

3 MSIMI 诊断方法造成的性别差异

随着技术的进步，心电图、超声心动图、核灌注等检查方式被用于检测心肌缺血，临床上对MSIMI 诊断的准确性也逐步提高，但不同检测方法尚有检出率的差异，值得探究。此前，有研究表示，用核灌注检测未发现男女MSIMI 发生率的差异，而应用超声心动图的检查则表现出了男女MSIMI 发生率的差异。这可能是由于超声心动在功能性定义MSIMI 时，检查所关注的是心脏输出能力的降低及室壁运动的障碍；而用核灌注检测压力造成的作用时，过分关注缺血的发生，而忽略了压力造成的心血管负荷及激素分泌的改变对心脏室壁运动障碍和心排血量造成的影响。由于后者在女性中表现得更明显，过分关注缺血的结果就会忽略部分女性由于MSIMI，心室壁及心排血量已经发生异常。这可能是核灌注检查MSIMI 的检出率较低的原因。但目前，有许多研究认可核灌注检查的准确性与真实性，因此关于MSIMI 的检查指标，临床上尚未统一标准。

4 MSIMI 治疗和预后的性别差异

怀疑心肌缺血的CHD 女性患者中，冠状动脉微循环功能障碍可以提供一些预测信息。这或许可以成为女性心肌缺血事件新的预测方式。除此之外，对患者身心情况的完整评估有助于改善对这些患者的护理，特别是高发MSIMI 的女性患者所拥有的一些特有易感因素，如心绞痛以及更易困扰女性群体的负面心理情绪和社会压力。女性可能受益于压力缓解技术或其他特有的干预措施，由于精神压力和MSIMI都与长期负面情绪影响有关，因此可以设计缓解精神压力的特殊疗法来降低MSIMI 的发生风险。截止到目前，这种干预已经显示出在改善CHD 患者的抑郁和焦虑症状方面的效果。此外，一些研究也将方向转向一些传统的中医药及运动疗法，来增强患者的心血管系统面对压力的能力。

5 小结

本文主要从MSIMI 性别差异的机制、不同的伴随症状的以及不同性别患者MSIMI 确诊方式的差异等方面进行总结，归纳了该领域目前的研究进展。现有研究较为认可的冠状动脉微循环功能障碍机制及其相应的临床表现或可助于MSIMI 早期有效的诊断，制定后续针对性治疗方案。通过对MSIMI 性别差异的深入研究，给予易感人群个性化预防，并根据不同性别患者的发病机制进行个体化处理，与此相关的临床研究可能在今后防治MSIMI 中起到重要的作用。