盐酸氢吗啡酮与地佐辛在经肝动脉化疗栓塞术镇痛中的作用

王 梓， 穆可涛， 吕银章， 赵凌云， 李拔森， 郝永红， 徐安辉， 王 南

原发性肝癌在全世界恶性肿瘤发病率排名第 六，病 死 率 排 名 第 三［1-2］。经 肝 动 脉 化 疗 栓 塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已用于治疗不能手术的肝癌，其目的是通过诱导细胞毒性和栓塞促进肝癌坏死［3］。然而有半数以上的患者在TACE术后出现不同程度的腹痛症状，而且腹痛的严重程度与术者操作、栓塞的程度、栓塞材料的种类、化疗药物的使用剂量以及肿瘤的特征密切相关［4］。载药微球较传统碘油栓塞对于TACE栓塞后综合征有一定程度的缓解［5-8］。除了TACE本身引起的疼痛及相关并发症之外，镇痛药物引起的不良反应同样会降低患者的治疗满意度，严重者甚至会中止治疗或拒绝再次治疗，影响患者的预后。盐酸氢吗啡酮是一种选择性阿片μ受体激动剂，镇痛效能是吗啡的5～6倍，已用于围手术期中重度疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、临终姑息治疗等，相比于吗啡和舒芬太尼，其可显著改善患者情绪及睡眠［9］。本研究观察盐酸氢吗啡酮对TACE术患者的镇痛效能及不良反应的发生情况，以指导临床选择适宜的TACE围手术期镇痛方案。

1 材料与方法

1.1 一般资料

纳入2021年1月至2021年10月在华中科技大学同济医学院附属同济医院接受TACE术的肝癌患者270例。纳入标准：①年龄≥18岁；②无阿片类药物使用史，术前接受地佐辛肌内注射或盐酸氢吗啡酮静脉注射；③接受肝脏TACE治疗；④美国东部肿瘤研究协作组体能状态（ECOG-PS)评分≤2分；⑤无腹痛症状；⑥无饮酒史。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②严重肝肾功能障碍；③凝血功能障碍；④严重心肺功能障碍；⑤有严重呼吸抑制、哮喘及胃肠道麻痹疾病史。

1.2 TACE

采用Seldinger技术经股动脉穿刺，将5 F导管或微导管选择性插入腹腔干动脉、肠系膜上动脉、膈动脉等，血管造影后了解肿瘤供血动脉分布情况，进一步超选择插管行灌注化疗（洛铂、吡柔比星）和/或栓塞药物（超液化碘油，载药微球颗粒、明胶海绵颗粒），观察并记录患者术前对阵痛药物的不良反应发生情况以及注入药物后的疼痛状况。术后穿刺点压迫6～8 h，穿刺点下肢制动12 h。

1.3 镇痛方式及评分

将患者分为3组，每组90例。H1组：术前15 min静脉注射1 mg盐酸氢吗啡酮（锐宁®，宜昌人福药业有限责任公司）；H2组：术前15 min静脉注射2 mg盐酸氢吗啡酮，注射时间为2～3 min；D组：术前30 min肌内注射5 mg地佐辛（加罗宁®，扬子江药业集团有限公司）。在手术开始时、药物注入后5 min、0.5、1、2、4、8、12 h对患者进行视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）。比较3组患者的流行病学资料、VAS评分以及镇痛药物不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

运用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以(±s)表示，组间比较采用重复测量数据的单因素方差分析，计数资料以例数（%）表示，比较采用卡方检验，等级资料的比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3组患者一般资料比较，年龄、性别及肝功能差异均无统计学意义（均P＞0.05），而中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）、化疗药物及栓塞材料差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。3组患者不良反应比较，H1和H2组患者发生头晕、恶心、呕吐等不良反应的比例均小于D组（P＜0.05）；H2组有2例患者发生了呼吸抑制，其余两组均未出现，见表2。3组患者应用镇痛药物各时间点VAS评分比较，H1和H2组术后0.5 h、1 h的VAS评分低于D组（P＜0.05），见表3。不同化疗药物分组比较，H1和H2组术后0.5 h、1 h的VAS评分低于D组（P＜0.05），见表4。不同栓塞药物分组比较，使用载药微球颗粒的H1、H2和D组患者的VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05），使用超液化碘油及明胶海绵颗粒的H1和H2组患者术后0.5 h、1 h的VAS评分低于D组（P＜0.05），见表5。不同CNLC分期分组比较，CNLCⅠ期H1、H2和D组患者的VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05），CNLCⅡ期及Ⅲ期H1组和H2组患者术后0.5 h、1 h的VAS评分低于D组（P＜0.05），见表6。

表1 3组患者基本资料比较

表2 3组患者应用镇痛药物不良反应发生情况 ［例（%）］

表3 3组患者应用镇痛药物各时间点视觉模拟评分比较 (分，±s)

表3 3组患者应用镇痛药物各时间点视觉模拟评分比较 (分，±s)

与H1组相比，aP＜0.05；与H2组相比，bP＜0.05

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表4 3组患者应用不同化疗药物和镇痛药物各时间点视觉模拟评分比较 (分，±s)

表4 3组患者应用不同化疗药物和镇痛药物各时间点视觉模拟评分比较 (分，±s)

与H1组相比，aP＜0.05；与H2组相比，bP＜0.05

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表5 3组患者应用不同栓塞材料和镇痛药物各时间点视觉模拟评分比较 (分，±s)

表5 3组患者应用不同栓塞材料和镇痛药物各时间点视觉模拟评分比较 (分，±s)

与H1组相比，aP＜0.05；与H2组相比，bP＜0.05

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表6 不同CNLC分期患者镇痛药物各时间点视觉模拟评分比较 (分，±s)

表6 不同CNLC分期患者镇痛药物各时间点视觉模拟评分比较 (分，±s)

与H1组相比，aP＜0.05；与H2组相比，bP＜0.05

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3 讨论

疼痛是肝癌患者行TACE术后的主要并发症［10-11］。氢吗啡酮已广泛用于各种术后疼痛以及急性疼痛的镇痛管理。Barnaby等［12］比较了氢吗啡酮和对乙酰氨基酚对220例急性疼痛患者的镇痛效果，发现氢吗啡酮的镇痛效果更好。本研究结果表明，3组患者应用的镇痛药物在TACE术后均有理想的镇痛效果，且H1组和H2组在不同化疗药物、栓塞药物和肿瘤分期的各时间点的VAS评分均小于5分，均无重度疼痛情况发生。

氢吗啡酮引起的不良反应与吗啡类似，有恶心、呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒等，由于其使用剂量是吗啡的1/7，故其产生的不良反应更低。有研究显示，氢吗啡酮联合右美托咪定自控镇痛可有效缓解TACE围手术期的疼痛，降低阿片类药物引起的不良反应，具有良好的安全性［13］。本研究中，H1和H2组患者的不良反应与上述研究结果一致。

对于地佐辛的镇痛疗效一直存在争议［13-14］。Guo等［15］对于TACE术后疼痛管理的研究表明，对42例患者肌内注入地佐辛5 mg后，有59.5%患者出现了不同程度的恶心呕吐等不良反应。Ding等［16］研究表明，地佐辛会延长患者的住院时间。本研究结果显示，TACE术前接受地佐辛，出现恶心呕吐等不良反应发生率明显高于氢吗啡酮组。

本研究H2组中2例患者术中出现呼吸暂停，经吸氧后缓解。Li等［17］研究表明，与使用其他阿片类镇痛药物（芬太尼、羟考酮、吗啡等）发生的不良事件相比，应用氢吗啡酮的优势和不足尚无确切证据，尤其是对于存在呼吸抑制症状的患者需要十分谨慎的控制使用盐酸氢吗啡酮的剂量。

由于TACE操作者的技术水平和给药方式不同，可能引起患者疼痛程度的差异。本研究中，除了传统的TACE和D-TACE手术方式以外，入组患者中有少数联合使用了多种栓塞剂和化疗药物，这些因素可能对术后疼痛的严重程度产生影响；此外，纳入的样本量较低，这些因素可能对本研究的结果有一定影响，今后需要更进一步的深入研究。

综上所述，TACE术前静脉注射盐酸氢吗啡酮可以有效缓解术后疼痛，其产生的不良反应低于地佐辛，但对于存在呼吸抑制症状的患者，应严格控制盐酸氢吗啡酮的摄入剂量。