胰岛素瘤临床特征及与病理分级的关系分析

宋敏，李志臻，孟栋栋，任高飞，马晓君

胰岛素瘤是一种相对罕见的源自胰岛 细胞的神经内分泌肿瘤，其中大多数是良性的，只有极少数被确诊为恶性[1]。胰岛素瘤临床表现多变且复杂，易被误诊为神经系统、精神疾病及心血管系统疾病，因此需要提高对本病的认识，做到早期诊断和早期治疗。本研究拟分析胰岛素瘤患者的临床表现和肿瘤病理分级的关系，为临床判断胰岛素瘤患者的预后提供依据。报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2011年1月至2019年2月郑州大学第一附属医院收治的术后病理确诊的胰岛素瘤患者49例，收集患者临床资料，包括一般情况（性别、年龄、病程、低血糖发作时间和低血糖发作症状）、实验室检查结果[低血糖发作时的同步血糖、血清胰岛素、C-肽水平、葡萄糖耐量试验（OGTT）及饥饿试验]、影像学检查结果[经腹超声、电子计算机断层扫描（CT）、胰腺灌注CT、磁共振（MRI）及内镜超声（EUS）]及患者术后肿瘤大小、肿瘤病理分级（2010年WHO GEP-NENs分级标准，G1：ki-67≤2%；G2：ki-67 3%～20%；G3：ki-67＞20%）。

计算胰岛素释放指数（IRI），IRI=胰岛素（mU/L）/（mg/dl），修正后IRI=胰岛素（mU/L）×100/[血糖（mg/dl）-30]，判断标准[2-3]：IRI≥0.3或修正后的IRI≥50提示胰岛素可能性大，对血糖＜1.7 mmol/L的患者修正后的IRI赋值为100。

1.2 统计方法数据采用SPSS软件处理，计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，采用t检验；不符合正态分布以M（P25，P75）表示，采用秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料49例患者中男24例，女25例，男女比为1∶1.04；年龄9～87岁，平均（46.3±14.6）岁，40～60岁患者28例（57.14%）；病程1周至14年，平均2.8年。

2.2 临床表现43例（87.76%）出现典型的Whipple三联征，低血糖症状发作时主要临床表现为面色苍白、乏力、心慌、出汗、发抖、头晕、寒颤、精神错乱、癫痫发作甚至昏迷等；发作性精神异常、偏瘫失语与意识障碍、发作性舞蹈病等也是其较罕见的首发症状。10例（20.41%）曾发生误诊，其中7例误诊为癫痫，1例误诊为左上腹痛，2例误诊为脑血管疾病。

2.3 实验室检查35例（71.43%）住院期间出现空腹或自发性低血糖，发作时血糖≤2.0 mmol/L的患者同步胰岛素平均 值 为（26.23±16.90）mU/L，C肽（3.26±2.85）ng/ml，计算IRI为0.18～7.35，中位IRI水平0.99（0.36，1.63），修正后IRI为100.00～1 470.83、中位修正IRI水平120.78（100.00，561.08）；低血糖发作时血糖＞2.0 mmol/L者，胰岛素 水 平（16.91±11.42）mU/L，C肽（2.44±1.03）ng/mL，计算IRI为0.14～1.29，中位IRI水平0.28（0.2，0.43），修正后IRI为33.33～504.84，中位修正IRI为89.81（56.55，150.17）。住院期间未发生自发性低血糖的14例患者均进行OGTT试验，其中4例在试验过程中出现血糖＜2.8 mmol/L，余10例患者行72 h饥饿试验，其中9例患者在试验48h以内出现低血糖，1例在试验的58h出现低血糖症状。

2.4 影像学检查49例均行腹部超声检查，阳性率18.36%（9/49）；CT检查阳性率61.22%（30/49）；MRI检查18例，阳性率55.56%（10/18）。3例影像学检查阴性患者行术中超声检查，结合手法触诊准确定位了肿瘤位置，为手术提供了依据。

2.5 治疗49例患者均接受手术治疗，术后低血糖症状均消失。术后病理分级G1期20例（40.8%），G2期29例（59.2%）。术后测肿瘤直径大小为0.8～5.6 cm，平均1.91 cm。其中患者低血糖发作时≤2.0 mmol/L者，肿瘤直径大小平均（2.29±1.23）cm；血糖＞2.0 mmol/L者，肿瘤直径平均（1.47±0.67）cm。

2.6 临床特点与病理分级和肿瘤大小相关分析G2期发作期血糖水平明显低于G1期（P＜0.05），而血清胰岛素、C肽水平较G1期升高（均P＜0.05）。G2期患者肿瘤体积较G1期略大，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 G1及G2期血糖、胰岛素、C-肽及肿瘤体积比较

Spearman相关分析结果显示，肿瘤大小与血浆胰岛素水平呈正相关（r=0.345，P=0.015），与C肽水平呈正相关（r=0.297，P=0.038）；肿瘤病理分级与血浆血糖水平呈负相关（r=-0.354，P=0.013），而与C肽水平呈正相关（r=0.339，P=0.017）。

2.7 低血糖发作时血糖≤2.0mmol/L与＞2.0mmol/L者血清胰岛素、C肽及肿瘤大小比较发作时血糖≤2.0 mmol/L组同步血清胰岛素、C肽水平较血糖＞2.0 mmol/L组高，但差异均无统计学意义（均P＞0.05），血糖≤2.0 mmol/L组瘤体直径明显大于血糖＞2.0 mmol/L组（P＜0.05），见表2。

表2 自发性低血糖时血糖与血浆胰岛素、C肽、肿瘤大小比较

3 讨论

胰岛素瘤是最常见的功能性胰腺肿瘤，特征为低血糖发作时出现高胰岛素水平，值得注意的是，高胰岛素水平指的是相对于血糖而言，胰岛素水平不适当地增高，而非绝对值的增高。其发病原因尚不明确，可能与胰岛素瘤相关的基因突变、染色体改变、表观遗传学改变及异常通路的激活等因素有关[4]。既往研究报道胰岛素瘤可发生于任何年龄段，以青中年居多，女性发病率略高于男性[5-6]。本研究49例男女比例为1∶1.04，57.14%的患者年龄介于40～60岁。胰岛素瘤患者常有典型的Whipple三联征表现，易被误诊为反应性低血糖、脑血管疾病、精神疾病及癫痫等[7]，临床工作中应提高对低血糖症状的认识，对于不明原因的心悸、头晕、意识障碍或行为异常，评估是否为低血糖所致，减少误诊发生。

美国ENDO成人低血糖症诊疗指南指出，出现低血糖症状时血糖＜3.0mmol/L，胰岛素≥3.0 U/ml（18 pmol/L），C肽≥0.6 ng/ml（0.2nmol/L），胰岛素原≥5.0pmol/L，则支持内源性高胰岛素血症[8]，空腹或低血糖发作时胰岛素（mU/L）和血糖（mg/dl）比值＞0.3具有较大的诊断价值，多数胰岛素瘤患者＞0.4，甚至＞1.0，但并非IRI＜0.3即可排除胰岛素瘤的存在。若患者空腹血糖未见明显降低或未观察到自发性低血糖发生，可行72 h饥饿试验。本研究中9例在试验48h内诱发低血糖发作，此外，14例完成糖耐量及同步胰岛素释放试验的患者中仅4例出现低血糖值，10例未出现低血糖值，因此糖耐量试验对诊断胰岛素瘤的诊断价值有限。

肿瘤切除手术是胰岛素瘤的主要治疗方法，胰岛素瘤的外科手术治愈率可达93%[9]，精准的定位是避免发生术后糖尿病的重要措施。胰岛素瘤瘤体往往较小，直径在1～2.5 cm者占82%左右[10-11]，本研究49例瘤体直径≤2 cm占71.43%，给定位诊断带来很多困难。目前常用的术前定位方法包括腹部B超、CT、MRI、生长抑素受体显像、内镜超声及选择性动脉钙刺激静脉采血（ASVS）等，术中可由手术医师视诊或触诊以及术中B超检查来进一步定位。本研究中影像检查均阴性的3例患者行术中超声检查，结合手法触诊准确定位了肿瘤位置，为手术提供了依据。研究报道，CT和MRI诊断符合率及平均检出率相似[12]，但本研究中MRI检查阳性率较既往研究偏低，可能与本研究样本量相对较少有关。超过60%的胰岛素瘤表面有生长抑素受体表达，利用核素标记的生长抑素类似物可使肿瘤显像，尤其是对胰岛素瘤转移的病例，能够探查转移灶、准确分期、判断能否手术切除。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在胰岛素瘤中阳性表达率远高于正常胰岛组织和无功能性胰腺内分泌肿瘤，因此GLP-1受体显像技术定位胰岛素瘤的前景值得期待。

胰岛素瘤是最常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤（PNET），其次为胃泌素瘤。根据WHO消化系统肿瘤分类和中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识，PNET病理分级可分为G1、G2及G3期。G1和G2肿瘤定义为高分化神经内分泌肿瘤，为低度或中度恶性，对于G3肿瘤，建议使用低分化神经内分泌癌（NEC）这一名称，因为多项研究表明NET和NEC具有不同的分子机制，在治疗上需要区别对待，预后和随访频率也不同。本研究结果显示，胰岛素瘤病理分级与血糖水平呈负相关，与C肽水平呈正相关，即胰岛素瘤患者的临床表现与病理分级之间具有相关性，较低的血糖水平、较高的胰岛素和C肽水平与较高的肿瘤WHO病理分级和较大的肿瘤体积有关，准确的病理分级对判断患者病情、评估预后具有重要的意义。对于该类患者的最佳随访间期尚不确定，接近1/3的患者术后10年内复发，高淋巴结转移率和高Ki-67阳性指数提示复发风险高，应在术后3～12个月复查1次，术后10年内每6～12个月复查1次，若出现临床症状随时复查，随访内容应包括血清CgA和NSE，影像学检查如B超、CT或MRI[13-15]。低危患者的随访频率可适当降低。

综上所述，胰岛素瘤在临床上属于少见病，其典型的临床表现为Whipple三联征，因其低血糖症状表现复杂多样，极易造成误诊或漏诊，工作中需提高警惕。胰岛素瘤患者的临床表现与肿瘤WHO病理分级之间具有相关性，准确的病理分级对判断患者病情、评估预后具有重要的意义。