阿尔茨海默病脑铁沉积的QSM定量分析研究进展

张 琴，侯勇哲，王 琳

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州 730030；2.甘肃中医药大学附属医院放射科，兰州 730030）

0 引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）于1907年由德国精神病学医生Alöis Alzheimer提出[1]，是一种会导致患者认知功能下降、语言和空间等记忆丢失甚至丧失自理能力的，与年龄、衰老相关的神经退行性疾病，也是引起痴呆最常见的病因，缩短了老年人的寿命[2-4]。AD的诊断依赖于临床症状和量表评分，主观性较强，诊断可信度与医师的临床经验关系密切，因此，急需一种简便、敏感、客观的诊断技术，以便AD患者的早期筛查和诊疗[5]。AD的病理特征为脑灰质区β淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）和tau蛋白异常聚集，有研究发现AD患者脑内异常聚集的Aβ和tau蛋白内铁含量比较高，铁沉积可能参与AD的病理生理过程[6-7]。

定量磁敏感成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一种用于定量检测组织磁化率值（magnetic susceptibility values，MSV）的MRI新技术，可无创检测活体中的脑铁含量。因为QSM技术可用于定量检测AD患者脑内铁沉积，故脑铁沉积的活体检测是AD等神经退行性疾病研究的热点。

1 正常脑铁作用及脑铁沉积在AD中的致病机制

脑铁含量在正常成人大脑中的分布具有空间异质性，与皮质区铁含量相比，基底节区的铁含量相对丰富。铁在脑组织中主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在，参与电子转移、氧的输送、髓鞘以及神经递质的合成[8]，对大脑的生理功能起着重要作用。当人体铁代谢出现异常沉积时，机体内缺乏主动清除铁的机制，使得过量的铁集聚于神经元或其周围，导致有毒氧自由基的产生，有毒氧自由基可使细胞膜脂质过氧化、线粒体和DNA损伤以及细胞凋亡，最终导致神经元损伤。

Smith等[9]在对临床前期AD患者和轻度认知功能障碍患者的研究中发现，AD患者铁稳态发生失衡导致铁在灰质中异常集聚，异常增多的铁可诱导氧化应激反应，故铁稳态失衡被认为是AD发生的前兆，这一结论后来被Raven等[7]证实。Van Duijn等[10]观察到AD患者脑铁沉积与额叶皮质区Aβ和tau蛋白异常聚集存在关联，且铁和异常聚集的蛋白质相互作用进一步促进了铁和Aβ、tau蛋白的产生和聚集，进而增强了其氧化能力，加速神经元细胞的死亡[11]，从而诱导AD发生[12]。AD患者除了铁沉积引起磁化率改变外，髓鞘的缺失也可导致受影响区域的磁化率增加[13]，磁化率可能与Aβ和tau蛋白聚集有关[14]，这是应用QSM技术定量检测AD患者脑铁沉积的理论根据。此外，Aβ的异常聚集且伴有铁沉积也为应用QSM技术无创检测Aβ提供了成像基础。因此，通过QSM技术检测脑内铁沉积部位可能为理解AD的病理生理机制提供新的见解。

2 QSM技术在AD研究中的价值

2.1 QSM技术在定量检测AD患者脑铁含量中的价值

Port等[15]于2000年首次对磁化率做了定量分析，近年来也有诸多学者应用QSM技术检测AD患者深部灰质核团的铁含量[16-23]。QSM技术的出现将磁化率从定性研究引向定量研究，开启了磁化率研究的新纪元。

QSM技术是一种对相位图信息后处理得到相应组织磁场的变化，再结合幅值图信息计算出磁化率[24]，从而定量检测磁化率变化的新成像技术。相较于传统磁敏感技术，QSM技术几乎没有晕染伪影且不受感兴趣区几何形状的影响，其具有高特异度、高信噪比以及对于磁场细微变化的高敏感度特性，对铁和钙沉积有敏感的发现能力[25]，可定量检测AD患者脑内铁沉积以及评估患者的病损程度，在临床症状出现之前就可对病变区进行监测并评估疾病的发展程度及预后情况。QSM技术还可以通过定量分析铁含量的平均易感性来帮助检验药物对铁沉积的治疗效果，为临床了解疾病发展与转归提供参考[26]。Spotorno等[3]使用QSM和tau蛋白-正电子发射断层显像（tau-position emission tomography，tau-PET）等技术来研究AD患者脑铁沉积与异常tau蛋白沉积之间的关系，研究表明在一些受AD影响的脑区，铁含量和tau-PET信号都有所增加。此外，因QSM技术可以量化潜在的磁敏感性，其结果受人为因素影响相对较小，可用于监测潜在疾病（如AD）的进展。目前，QSM技术在监测血氧饱和度及出血性疾病等方面已有较多应用与研究[27-28]。

由于QSM技术克服了从场图到磁源的困局和去除背景场的难题，因此其能更真实、更精确地反映磁化率的空间分布并得到相位图信息和磁敏感强度，在显示AD等神经退行性疾病患者脑铁沉积部位方面具有一定优势。

2.2 QSM技术在AD诊断中的价值

目前，AD患者基底节区过量的铁沉积已被认为是AD的病理改变之一，而Aβ最早累积的位置也是基底节区。由于Aβ异常聚集常伴有铁沉积，通过检测铁含量可间接反映Aβ的异常聚集。杨奡偲[29]通过应用QSM技术研究AD患者灰质核团及全脑皮层的铁沉积水平和空间分布特点发现，在深部灰质核团中，AD组左侧尾状核及双侧壳核的磁化率显著高于健康对照组，在皮层脑区中，AD组双侧豆状壳核、右侧海马旁回、顶下回、缘上回、角回及左侧嗅皮质、枕下回、颞横回、颞上下回的磁化率也显著高于健康对照组。此外，杨奡偲[29]还发现左侧壳核、海马旁回、小脑和嗅皮质铁含量的增加也可作为诊断AD的影像学标志。Vinayagamani等[30]也指出QSM技术测定脑组织内壳核铁含量和海马萎缩一样都可以作为诊断AD的依据，这与Li等[16]的研究结果（壳核的磁化率可作为早期诊断AD的影像学标志物）类似，此外，他们的研究还观察到在AD进展过程中基底节铁沉积及血液灌注减少。Liu等[17]选取壳核、尾状核和苍白球为感兴趣区域，应用QSM技术测量磁化率，发现尾状核的磁化率可能是AD患者认知功能障碍的影像学标志，这一结论验证了特定脑区的铁含量变化在AD患者预测诊断中具有一定价值[31]（如图1所示）。Cogswell等[32]在易感性与已建立的AD临床和影像学标志物之间的关系的研究中发现，深部灰质核团特别是苍白球和壳核的易感性可能是认知能力下降、Aβ沉积和tau蛋白配体靶外结合的标志。此外，一项基于QSM技术探讨皮层下铁沉积是否与载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型相关的研究发现，ApoE4基因携带者海马和杏仁核的磁化率较高，而ApoE2基因携带者仅海马的磁化率较高[33]。另一项研究通过QSM技术检查了认知功能障碍患者深灰质中ApoE2基因突变状态与铁沉积之间的关系，发现苍白球的磁化率与ApoE4基因状态有关，而尾状核和壳核的磁化率与年龄等其他因素有关[34]，这表明大脑深部核团中的磁化率受ApoE基因和年龄的调节。

图1 不同患者与认知功能正常者的QSM[31]

随着AD的病程进展，不同的大脑区域会受到磁化率变化的影响，因此通过QSM技术对临床前期AD患者脑铁含量的研究可实现其在AD早期诊断中的价值。事实上，基于QSM技术了解AD患者大脑铁沉积部位可能会为神经保护策略提供参考，进而为临床早期筛查、诊疗AD提供可视化的影像学依据。

2.3 QSM技术在AD鉴别诊断中的价值

QSM技术可作为AD患者鉴别诊断的一种可靠手段[29]。Hwang等[35]的研究结果表明，QSM技术可用于AD患者、认知功能正常者及轻度认知功能障碍患者的鉴别（如图2所示）。Sato等[36]也采用QSM技术和基于体素的形态测量开发了一种新的AD诊断指标，与传统基于体素的形态学测量的指标相比，基于QSM技术的磁化率诊断指标提高了对轻度认知功能障碍和认知功能正常的鉴别能力。Kim等[37]通过计算脑内磁化率和基于体素的灰质体积（gray matter volume，GMV）评估19例认知功能正常者、19例遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者和19例AD患者铁沉积引起的敏感性变化，并将结果与神经元丢失引起的GMV变化进行比较，结果表明与GMV相比，磁化率在认知功能正常者和AD患者之间表现出更多具有显著差异的区域。与认知功能正常者相比，aMCI患者和AD患者的GMV减少，但磁化率增加。磁化率在楔前叶和皮质区比GMV更能区分aMCI患者和认知功能正常者。在铁和Aβ的聚集区域，磁化率可用于区分认知功能正常者和aMCI患者，表明QSM技术在AD的早期诊断中有一定的价值。此外，董俊伊[18]基于QSM技术定量测量59例AD患者和22例认知功能正常者的大脑灰质核团铁沉积及静脉血氧水平，并分析磁化率与认知评分的相关性，发现AD患者的脑灰质核团存在铁异常沉积，故磁化率增高，且AD患者大脑灰质核团磁化率与认知功能有关联，进一步采用AUC评价各磁化率诊断AD的效能发现，脑灰质核团尤其是左侧苍白球（AUC为0.685、阈值为139.29、特异度为72.7%、敏感度为62.7%）以及左侧齿状核静脉（AUC为0.685、阈值为177.50、特异度为95.5%、敏感度为37.3%）的磁化率可以用于AD的鉴别诊断。QSM技术用于铁沉积的检测可能解释了与AD退行性变过程相关的病理改变，对AD患者、认知功能正常者及轻度认知功能障碍患者的鉴别有辅助诊断价值。

图2 3D-T1WI、幅度、相位、相对差分场及包含80%以上灰质和白质的QSM代表性分割图像[35]

QSM技术有助于鉴别认知功能正常者、AD患者及轻度认知功能障碍患者，并可以无创性地监测动静脉畸形血管内的血氧饱和度，在治疗过程中监测疾病进展，可为临床提供有价值的影像学依据。

2.4 QSM技术在评估AD严重程度中的价值

鉴于QSM技术的磁化率可用于评估AD患者脑铁含量与疾病严重程度的相关性[19，29]，金泉伟等[20]通过QSM技术测量壳核、尾状核、苍白球、丘脑、红核和黑质的磁化率，探讨轻中度AD患者各磁化率与蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及简易精神状态检查量表（mini mental status examination，MMSE）评估认知功能之间的相关性，发现AD患者双侧尾状核和壳核磁化率显著高于认知功能正常者，且左侧尾状核磁化率升高与MoCA评分和MMSE评分降低显著相关，这与董俊伊等[18]的研究结果类似（如图3～4所示）。进一步研究还发现左侧尾状核的磁化率可用于对轻中度AD患者疾病严重程度的评估，这与Du等[21]的研究结果一致。然而Moon等[22]和杜雷[23]于2016年和2021年的研究得出不一致的结果，有可能是研究设计与对象不同、样本量大小不一以及不同MRI设备和后处理软件所得到的结果可能存在差异导致的。此外，Liu等[38]采用QSM技术分析AD患者磁化率与临床实验室指标和认知评分的相关性，发现AD患者脑静脉血氧水平降低可能影响认知状态，且与AD患者的疾病恶化有关。以上研究均提示铁沉积可以辅助评估AD患者的疾病严重程度，在临床症状出现之前即可对疾病进行诊断，从而为降低痴呆事件的发生提供可能。

图3 AD组各脑灰质核团磁化率与MMSE评分的相关性分析热点图[18]

图4 AD组各脑灰质核团磁化率与MoCA评分的相关性分析热点图[18]

应用QSM技术测量脑铁含量有助于AD等痴呆性疾病的早期诊断，并且可以定量评估患者的病损程度，在临床症状出现之前即可对疾病进行诊断，并尽早为临床决策提供参考。

3 QSM技术在AD研究中面临的挑战

虽然QSM技术在AD研究中有一定数量的研究，但仍面临一些挑战：（1）由于AD研究的对象为老年人，其灰质核团中不仅有铁沉积，还有生理性钙盐的存在，目前尚无能准确区分它们的技术，故会对结果的准确性产生影响。此外，还要考虑老年人对MRI检查的耐受能力，因此，未来工程师仍需不断优化QSM技术来提高其对不同物质成分的分辨力以及开发专门针对老年人数据的后处理软件。（2）目前已有的研究以探索AD患者深部灰质核团与铁沉积的相关性为主，且样本量都比较小，未来需加大样本量以及多中心联合进一步证实QSM技术在AD中的临床价值，以增加研究的可信度。（3）不同MRI设备和后处理软件得到的结果可能存在差异，并且手动勾画感兴趣区所测得的磁化率与真实值存在误差，故未来研究者需制订一个符合标准且规范统一的测量方案以验证QSM技术应用在AD诊断中的价值，使其能更好地应用于临床。相信随着QSM技术的日臻完善，并将QSM技术与人工智能[39]、影像组学[40]、深度学习[41]以及适用于AD患者的智能提示与报警系统设计[42]等结合，将在AD的早期诊断、疾病严重程度评估以及预测痴呆事件等方面取得进展和突破。

4 结语

脑铁沉积对AD患者的病程发展有着重要影响，故无创QSM技术在活体内定量检测脑铁沉积具有重要的科研与临床价值，其具有特异度高、能敏感发现脑内铁和钙沉积等优点，因此在AD等疾病的诊断中具有广阔的应用前景。QSM技术有望成为临床常规使用的序列，为AD患者脑功能损伤相关的临床研究提供新思路。