我国重离子治疗系统临床应用研究进展

杜晓月 刘艳丽 刘宇琴＊ 强晓婷 刘蓉 刘双慧 刘刚 罗妍 杨亚娟 郑山

1 甘肃省药品和医疗器械不良反应监测中心 （甘肃 兰州 730070）

2 兰州大学公共卫生学院 （甘肃 兰州 730000）

内容提要：重离子放疗作为当前最先进的肿瘤放疗技术，其优越性显著，发展迅速。目前国内运营的医用重离子加速器分别在上海质子重离子肿瘤中心和甘肃武威重离子肿瘤治疗中心。通过对现有重离子治疗系统的技术指标及临床应用现状进行综述，为明确我国当前恶性肿瘤的重离子治疗进展提供依据。

恶性肿瘤是威胁全人类健康的重大疾病，国际癌症研究机构调查数据（GLOBOCAN 2020）表明，癌症已成为全球重要的公共卫生问题，2020年全球新发癌症病例和死亡病例分别达1930万例和1000万例[1]。其中，中国占比分别为24%和30%，造成了沉重的疾病负担和社会经济负担[2]。恶性肿瘤的治疗手段包括放疗、化疗及手术治疗，近年来随着核技术及生物科学技术的发展，放射治疗取得了良好进展。在目前癌症放疗的各项技术中粒子放疗法被普遍认为是最先进的放疗技术，其良好的治疗效果也得到临床验证。质子和重离子是最常用的放疗粒子，具有以下两个特点：独特深度的剂量分布、相对较高的生物学效应，治疗时可以准确定位肿瘤，且氧依赖性小，对肿瘤细胞杀伤力大，同时又对周围组织损伤相对较小[3,4]。因此，重离子射线被赞誉为21世纪最理想的放疗用射线[5]。应用于放射治疗的重离子通常为碳离子，我国碳离子放疗的研究起步较晚，目前国内有2台医用碳离子加速器在运营。2015年上海市质子重离子医院正式投入运营，该院引进了德国医用质子重离子加速器设备，2019年9月，中国第一台医用重离子加速器—碳离子治疗系统获得了由国家药监局下发的注册许可证，该治疗系统位于武威重离子中心。本文就国内两台仪器在硬件设计及恶性肿瘤的临床治疗等方面展开综述。

1.我国重离子治疗系统

1.1 上海市质子重离子治疗系统

上海市质子重离子医院（Shanghai Proton and Heavy Ion Center，SPHIC）引进的质子重离子设备（IONTRIS系统）采用了德国西门子技术，治疗室包括3间水平束和1间45°束，可满足不同种类、位置、深度的肿瘤定位及照射要求[6]。系统包括直线加速器、束流传输系统、离子源、治疗系统、同步环等重要组成部分，而同步加速器可加速粒子（质子、重离子），其中质子的能量范围为50～221 MeV/u，重离子的能量范围为85～430 MeV/u，同时能量具有可调节性[7]。在治疗恶性肿瘤时，质子或重离子射线在同步加速器中可被加速到光速的70%（约21×104km/s）时引出，并迅速射入人体。与常规放疗射线不同的是，该粒子射线到达病灶之前可将能量保持在相对稳定的状态，在到达病灶瞬间可以释放大量能量，以杀灭肿瘤病灶中的肿瘤细胞并伴随着能量的快速衰减[8]。治疗的整个射程形成了“Bragg峰”的能量释放轨迹，这保证了在对周围正常组织损伤较小的情况下，实现了对肿瘤细胞的强大杀灭效应[9]。另外，上海市引进的IONTRIS系统针对随呼吸运动的肿瘤靶体，首次运用了呼吸门控治疗技术，该系统配置有独特的呼吸探头，可以根据患者呼吸运动时所产生的呼吸位移变化来控制粒子束流，并根据肿瘤形状的变化实时调整粒子射束，这大大提高了运动器官靶体的治疗精度，也是IONTRIS系统重要的特点和优势[10]。

1.2 武威碳离子治疗系统

基于兰州重离子加速器（HIRFL）的相关设计经验，中国科学院近代物理所的研究人员通过多次束流实验验证，最终采取回旋加速器结合同步加速器的方案，成功设计出目前世界上周长最短的医用碳离子同步加速器。

该碳离子治疗系统采用了三阶共振慢引出技术，其多项关键性能指标达到国际先列，其中束流引出率达90%以上，引出束流占空比达到95%，而束流的关断时间则＜500μs。治疗系统配置了垂直、水平、45°以及“水平+垂直”治疗头，通过多个不同角度的治疗头可对多个角度束流进行扫描，同时具备点和均匀扫描两种技术模式，这提高了该碳离子治疗系统可治疗的肿瘤范围，适于治疗在不同解剖部位和方位的肿瘤[11,12]。

1.3 上海市及武威重离子治疗系统技术指标对比

表1为上海市及武威重离子治疗系统技术指标对比表，从治疗室个数、粒子种类、加速方式等多个方面对国内两台仪器在硬件设计方面进行对比分析。由表1可知，武威碳离子治疗系统拥有更全面的束流配送方式和能量调节方式，更高的强流范围以及更精确的束斑扫描范围，而上海市质子重离子治疗系统同时有质子和重离子两种粒子种类，拥有更多的治疗室个数以及更高的能量范围。

表1.技术指标对比表

2.我国重离子治疗系统临床应用研究

上海市质子重离子医院是目前国内唯一具有质子重离子联合放疗技术的肿瘤专科医院。于2014年6月进行了临床试验，共入组患者35例，中位随访时间为27个月。受试者年龄范围在36～80岁，中位年龄69岁，其中男性（31人，89%）多于女性（4人，11%）。随访结果表明，16例头颈、胸部和腹腔肿瘤中，有1例颅底脊索瘤和1例转移性肺癌局部复发，2例完全缓解，12例病情稳定。19例前列腺癌在放疗后均在生化控制中[13]。急性不良事件共发生25例33例次，发生率为71.43%。放疗相关的并发症和不良反应轻微，主要表现为口干、脱发、尿频、尿急、色素沉着等1级不良反应，仅1例患者出现与放疗相关的1级脑损伤，肺癌伴发的肺气肿、肝癌伴发的肝硬化均未出现加重。总的肿瘤控制情况较好，特别是对X射线放疗抗拒的颅底脊索瘤、软骨肉瘤和腹膜后软组织肉瘤[14]。

武威碳离子治疗系统是国内首台自创碳离子治疗系统。截至2019年2月25日，共46例受试者完成临床试验，平均随访3个月。受试者年龄范围在19～75岁，其中中位年龄为47岁，男性为30例（65%），女性为16例（35%）。患者治疗部位分布包括头部15例、胸部5例、腹部8例、盆腔9例和四肢脊柱9例。在46例受试者中，有7例肿瘤病例使用点扫描技术进行治疗，另外39例则使用了均匀扫描技术，其中有2例使用了呼吸门控技术。随访结果表明，46例肿瘤患者的局部控制率为100%，其中1例病例完全缓解，10例病例部分缓解，35例病例病情稳定，无疾病进展的病例，验证了碳离子放疗技术的有效性。不良事件共发生45例246例次，发生率为97.83%，不良反应类型均为1～2级不良反应，不良反应症状以皮肤、黏膜及消化道反应为主，无3级以上不良反应发生，未发生与器械相关的严重不良事件。因此，碳离子放疗的安全性同样得到验证[15]。

截止到2021年5月，上海市质子重离子医院已治疗肿瘤患者3 565例，年治疗量居国际粒子治疗机构前列。随着临床技术不断突破，可收治40余种病种，主要围绕鼻咽癌、颅内颅底肿瘤、肺癌、肝癌和前列腺癌及胰腺癌等展开临床治疗及研究[16]。相对发展较晚的武威重离子中心，目前已有316例患者接受重离子治疗（含临床试验46例），主要集中于脑胶质瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌等14个病种，疗效显著，耐受性良好。此外，武威重离子中心创造了国内首例重离子治癌“旁观效应”和“远隔效应”，率先在国内开展了重离子乳腺癌治疗、重离子膀胱癌治疗[17]。

3.小结与展望

近年来，随着科技的发展肿瘤的治疗手段不断更新迭代，但我国重离子放疗系统的临床应用，充分证明了重离子射线对于恶性肿瘤治疗的优越性。

首先无论是硬件配套设施还是相关技术指标，我国上海市质子重离子医院质子重离子设备和武威碳离子治疗系统均具有良好表现，呼吸门控技术以及多角度的治疗头和全面的扫描模式扩大了重离子技术可治疗恶性肿瘤的范围，某些技术指标水平达到国际前列。其次临床实践应用表明，重离子放疗肿瘤患者的局部控制率和年生存率均有明显的提高，且放疗不良反应在可接受水平，表明我国重离子治疗系统对恶性肿瘤具有良好疗效，安全性同样得到验证。另外由于重离子射线因其独特的能量特点，在对癌细胞杀伤效果好的同时对病灶周围健康组织损伤小，特别是对于抗拒光子放疗的肿瘤、乏氧肿瘤、不能耐受手术治疗的肿瘤以及某些特殊部位难治性肿瘤，具有重要治疗优势，这也将成为解决难治肿瘤的一道新的曙光[18]。此外，随着重离子治疗系统低分割研究的不断发展，放疗次数明显减少，放疗疗程的缩短，大大地提高了治疗依从性和肿瘤控制率[19]。总之，未来重离子放疗治疗肿瘤具有更广阔的前景，也推进了更有效治疗恶性肿瘤的医学技术的更新和发展。

重离子放射治疗癌症的优势是毋庸置疑的，然而其发展尚存在不少限制因素。首先，放疗技术与方案需要进一步突破和优化，目前重离子放疗引起的不良反应程度较轻，但发生率仍然很高，重离子放疗癌症的机制仍需要更深层次的探索和研究。其次是经济因素，重离子放疗系统本身的建设、运行及维护等成本较高，导致放疗费用高昂，医疗保障体系和患者的经济承受能力也是必须考虑的环节。相比于普通的光子加速器，重离子放射治疗设施的能量较高，产生的辐射产物较多，其安全性和辐射防护的要求较高，严格完善的辐射防护管理建设是亟待解决的重大问题[19,20]。因此，提高重离子放疗的疗效，更加规范放射放量，更精确放射束流，并严格执行辐射防护以最小化放疗相关的不良反应，在具有良好治疗效果的同时降低医疗成本费用，全方位提升患者的生存质量，是目前重离子治疗所面临重要发展挑战，同时也将是重离子治疗技术得到更高发展的机遇。

目前，重离子放疗治疗恶性肿瘤在我国具有良好的发展条件，如掌握先进的核心关键技术、良好的临床试验条件。此外中国科学院近代物理研究所自主研发的重离子肿瘤治疗技术，建设成本方面比德国西门子技术降低了50%左右[21]。这表明我国重离子技术拥有较其他国家更低的价格成本，在众多优势条件下，我国重离子治疗技术将应用更加广泛，发展更加快速，也将更好地造福肿瘤患者，为减轻个人和社会疾病负担作出贡献。