中国药物作用靶点研究新进展（Ⅱ）

江振洲，范书生，刘家岐，俞沁玮，张陆勇,3*

（1. 中国药科大学新药筛选中心，江苏 南京 210009；2. 中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心，江苏 南京 210009；3. 广东药科大学新药研发中心，广东 广州 510006）

（接2022年第6期）

2 心脑血管疾病作用靶点

心血管疾病是全球健康威胁的首要因素，常见的心血管疾病有高血压、心力衰竭、心肌梗死、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）等。明确心血管疾病的作用靶点以及研究其发病机制对于预防和治疗心血管疾病具有重大的意义。

2.1 高血压作用靶点

高血压是心血管疾病的主要危险因素之一[167]，明确其疾病作用靶点，对于预防和治疗不同类型心血管疾病有重大意义，并依此制定新型治疗策略或研发新型药物。

2.1.1 高血压治疗相关的蛋白与基因靶点

2.1.1.1 维生素D受体维生素D受体（vitami n D receptor，VDR）是一种典型的核蛋白受体，维生素D可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制血管紧张素Ⅱ的释放，调节血管壁功能，减轻血管氧化应激。在小胶质细胞（microglial，BV2）中，VDR可以诱导血管紧张素转化酶（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）的表达[168]。维生素D受体可能成为治疗高血压的潜在治疗靶点。

2.1.1.2 Yes相关蛋白YAP是Hippo通路的下游转录共激活因子，在心血管功能障碍中起重要作用。过表达YAP可增强环氧化酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2）和微粒体前列腺素E合酶-1（microsomal prostaglandin E synthase-1，mPGES-1）的mRNA和蛋白水平，逆转内皮功能障碍和高血压。抑制内皮细胞中mTOR的活性可以减少前列腺素E2的产生，并通过减少YAP介导的COX-2/mPGES-1的表达引起高血压[169]。YAP可能是高血压治疗的潜在靶点。

2.1.2 高血压治疗相关的miRNA靶点

miRNA let-7b通过直接靶向ACE2下调ACE2表达，从而使血压升高。敲除let-7b基因可以恢复ACE2的表达，从而减轻右心室肥大，减轻缺氧性肺动脉高压的发生[170]。miRNA-182-3p是血管重构的调节因子，其表达水平降低与肺动脉收缩压呈负相关。miRNA-182-3p高表达可以抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，在治疗高血压方面具有潜力[171]。在原发性高血压患者中，miRNA-150水平降低则患者存活率降低。miRNA-150过表达通过抑制AKT/mTOR途径抑制α-血管平滑肌肌动蛋白（vascular smooth muscle actin，α-SMA）表达，从而抑制缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖，调节肺动脉高压[172]。miRNA-122是纤维化形成、心血管损伤的关键标志物，miRNA-122高表达通过抑制阳离子氨基酸转运蛋白1（cationic amino acid transporter 1，CAT-1）蛋白的表达导致内皮功能障碍，致使血浆中CAT-1表达的降低，miRNA-122抑制剂可以有效地防止自噬的丧失以及血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）诱导的细胞增殖、迁移、凋亡和心血管纤维化[173-174]。

2.2 心律失常作用靶点

心律失常是与正常心率和（或）或节律的异常偏离，通常由异常传导或复极或两者的组合引起[175]。

2.2.1 心律失常治疗相关的蛋白与基因靶点

注射重组人碱性成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）可减少梗死小鼠心脏室性心动过速的发生，提高心外膜传导速度。FGF21可减弱早期生长反应（early growth response，EGR），且EGR1可以被募集到电压门控钠离子通道α亚基5（sodium voltage-gated channel alpha subunit 5，SCN5A）和内向整流型钾离子通道 亚 家 族J成 员2（potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 2，KCNJ2）的 近 端启动子区，提示EGR1-SCN5A/KCNJ2信号通路参与FGF21的抗心律失常作用[176]。FGF21可能是抗心律失常的治疗新靶点。

2.2.2 心律失常治疗相关的miRNA靶点

miRNA-206和小鼠异常心率密切相关，过表达miRNA-206可以抑制心肌缝隙连接蛋白43（connexin 43，Cx43）的表达水平；抑制miRNA-206可上调Cx43基因和蛋白质的表达水平，从而稳定小鼠的心率、平均动脉压，减轻心律失常[175]。同样，过表达miRNA-1-3p可显著降低缺血性心律失常大鼠的室性心律失常的评分，同时显著增加Cx43 mRNA和蛋白的表达[177]。

2.3 心力衰竭作用靶点

心力衰竭是指心脏不能为外周组织提供所需量的血液和氧气，导致心室收缩和（或）舒张功能障碍，在病理生理学上表现为心输出量的绝对量或相对量较低。心力衰竭会导致呼吸困难或疲乏等症状和颈静脉压升高、心动过速或外周水肿等临床表现[178]。

2.3.1 心力衰竭治疗相关的蛋白与基因靶点

2.3.1.1 mTOR激酶mTOR激酶是与蛋白质合成、自噬和存活相关的重要调节因子，mTOR抑制剂雷帕霉素可抑制心肌细胞凋亡，通过调节慢性心力衰竭中mTOR和内质网应激途径间的作用防止心肌细胞凋亡，改善心脏的功能[179]。mTOR有望成为改善心力衰竭的靶点。

2.3.1.2 IRX1易洛魁家族同源盒基因（iroquois homeobox 1，IRX1）是一种转录因子，可能参与调节心力衰竭。抑制IRX1可降低心力衰竭大鼠模型中C-X-C基序趋化因子配体14（C-X-C motif chemokine ligand 14，CXCL14）的表达水平，IRX1去甲基化能够改善体内和体外心力衰竭[180]。IRX1是治疗心力衰竭的潜在靶标。

2.3.1.3 核受体辅助抑制因子1抑制核受体辅助抑制因子1（nuclear receptor corepressor 1，NCoR1）的高表达可促进大鼠心肌细胞肥大，加剧心力衰竭，其主要与肌细胞增强因子2a（myocyte enhancer factor 2a，MEF2a）和Ⅱa类高密度脂蛋白受体相互作用，在生理和病理条件下调节心肌细胞的大小与数量，NCoR1可能成为心脏的保护剂[181]。

2.3.2 心力衰竭治疗相关的miRNA靶点

miRNA-144主要通过减少细胞凋亡来保护心肌细胞免受缺氧损伤。miRNA-144可以抑制抑癌基因PTEN表达，从而激活PI3K/AKT信号，随后抑制缺氧心肌细胞凋亡损伤和死亡[182]。miRNA-182过表达可促使心衰大鼠的心肌细胞程序性细胞死亡蛋白4（programmed cell death 4，PDCD4）和磷酸呋喃酸性簇分选蛋白2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2，PACS2）表达下调，抑制心肌细胞凋亡，促进心力衰竭心肌结构的重塑[183]。健康心脏细胞分泌的外泌体miRNA-21-5p可以通过磷酸酶和PTEN/AKT通路，抑制受体细胞中PTEN蛋白的表达，增强p-AKT的表达，进而增强血管生成和心肌细胞存活，调节细胞凋亡和血管生成，改善心脏功能[184]。

2.4 冠心病与心肌梗死作用靶点

随着全球人口的老龄化，人类生活方式和环境因素的变化，心血管和脑血管疾病的发病率尤其是冠心病（coronary heart disease，CHD）的发病率正逐年升高。心肌梗死是指心肌的缺血性坏死，属CHD的严重类型。

2.4.1 载脂蛋白C3

有氧运动可能降低CHD患者的TG水平从而改善预后，并且这一变化是通过降低载脂蛋白C3（apolipoprotein C3，ApoC3）的水平实现的[185]。ApoC3可能是治疗CHD的一个具有前景的靶点。

2.4.2 锌-α2-糖蛋白

锌-α2-糖 蛋 白（zinc-α2-glycoprotein，AZGP1）是一种与脂质代谢和血管纤维化相关的脂肪因子。AZGP1及其受体β3-肾上腺素能受体共定位在AS斑块富含脂质的区域，特别是在巨噬细胞周围，AZGP1在体外通过调节JNK/转录因子激活蛋白-1（activator protein 1，AP-1）信号传导发挥抗炎作用[186]。AZGP1可能成为治疗CHD的靶点。

2.4.3 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白9

C1q肿瘤坏死因子相关蛋白9（C1q and TNF related 9，CTRP9）是一种有效的心脏保护性因子，可保护心脏免于心室重构。β1-肾上腺素受体（β1-adrenoceptor，β1-AA）阳性患者的CTRP9水平低于β1-AA阴性患者，且与β1-AA呈负相关。β1-AA单克隆抗体（β1-AAmAb）处理的小鼠心肌细胞CTRP9的表达显著降低，而心脏特异性CTRP9的过表达可改善心脏功能，减轻不良重塑，并改善心肌细胞的凋亡和纤维化，CTRP9的过表达降低GPR激酶2的水平，并促进AMP依赖性激酶途径的激活，提示CTRP9可能是针对β1-AA阳性CHD患者的新型治疗靶点[187]。

2.4.4 JCAD

在全身和内皮细胞（endothelial cell，EC）特异性JCAD（junctional cadherin 5 associated）基因敲除的小鼠中发现，JCAD缺乏会减弱ApoE缺陷小鼠中高脂饮食诱导的AS。小鼠中的JCAD缺乏症还可改善内皮依赖性舒张功能。JCAD缺失会抑制YAP/TAZ途径的激活以及下游促AS基因（包括CTGF和Cyr61）的表达。此外，JCAD可以通过与肌动蛋白结合蛋白相互作用来调节YAP/TAZ激活，从而稳定了应激纤维的形成。靶向JCAD基因可能成为CHD治疗的新策略[188]。

2.4.5 含ITAM基序1的NFAT激活蛋白

冠状动脉疾病状态下单核细胞上含ITAM基序1的NFAT激 活 蛋 白（NFAT activating protein with ITAM motif 1，NFAM1）的表达显著增加。与非经典单核细胞相比，NFAM1在经典单核细胞和中间单核细胞中的表达水平更高，NFAM1的敲低显著减弱单核细胞的趋化性迁移[189]。NFAM1可能是CHD治疗的一个潜在靶点。

2.4.6 流星样蛋白

流星样蛋白（Metrnl）是一种新型脂肪因子，在白色脂肪组织中高度表达。CHD患者的血清Metrnl比正常人更低。血清Metrnl与代谢参数[包括体质量指数、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）]，高敏感性C反应蛋白、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及白细胞介素-11（interleukin-11，IL-11）在内的炎症标志物呈负相关。Metrnl水平与CHD严重程度呈负相关，Metrnl可能是CHD治疗的一种潜在的治疗靶标[190]。

2.4.7 G3BP1/NLRP3

血糖变异性（glycaemic variability，GV）可能通过自噬介导的GTP酶激活蛋白（SH3结构域）结合蛋白1[GTPase-activating protein (SH3 domain)-binding protein 1，G3BP1]/NLRP3炎性小体信号传导影响内膜增生和斑块稳定性。GV和自噬介导的G3BP1/NLRP3炎性小体可能是治疗CHD的潜在靶标[191]。

2.4.8 钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ型亚基δ相关的 转录本1

血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖失调是AS中的一种常见现象。在用血小板衍生生长因子bb（Platelet derived growth factor bb，PDGF-bb）或肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）治疗后，CHD组织中钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ型亚基δ相关的转录本1（calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit delta-associated transcript 1，C2dat1）的表达水平高于正常动脉组织，并且在增殖性VSMC中C2dat1的表达水平上调。C2dat1的过度表达促进VSMC生长并增强VSMC中增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表达，同时C2dat1的表达升高抑制了miRNA-34a的表达，且促进了去乙酰化酶 1（sirtuin 1，SIRT1）的表达，而SIRT1是miRNA-34a的直接靶基因。miRNA-34a在CHD组织中的表达水平低于正常动脉组织，并且miRNA-34a的表达与C2dat1表达呈负相关[192]。C2dat1可能是CHD的潜在治疗靶标。

2.4.9 转移相关肺腺癌转录本1

敲低转移相关肺腺癌转录本1（metastasisassociated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）可以显著改善心肌缺血/再灌注引起的心肌损伤和大鼠的心脏功能，其机制可能与MALAT1 siRNA对β-连环蛋白（β-catenin）的抑制有关[193]。MALAT1 siRNA有望成为治疗心肌梗死的新靶点。

2.4.10 Krüppel样因子7

Krüppel样因子7（Krüppel-like factor-7，KLF7）增强了心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）中JNK-NF-κB信号通路介导的巨噬细胞活化，KLF7可能是心血管疾病（如CHD）的潜在治疗靶标[194]。

2.4.11 磷脂酶A2组7

磷 脂 酶A2组7（phospholipase A2 groupⅦ，PLA2G7）可促进TC、TG和LDL-C水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）水平降低，AS指数升高。PLA2G7抑制组的胶原蛋白体积分数、心肌纤维化和胸主动脉损伤面积均显著降低，PLA2G7抑制可以改善冠状AS小鼠的心肌纤维化[195]。PLA2G7有望成为治疗冠状AS的潜在靶标。

2.4.12 冠心病与心肌梗死治疗相关miRNA靶点

在CHD患者血浆中miRNA-381表达明显降低，过表达miRNA-381可以通过MAPK途径显著促进HUVEC的增殖并抑制其凋亡，也可减少氧化的低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，OX-LDL）诱导的HUVEC中炎性因子的释放[196]。miRNA-143-3p在兔CHD模型中被上调，miRNA-143-3p类似物可提高TC、TG和LDL-C的表达并且可促进细胞活力和VSMC迁移，并抑制细胞凋亡[197]。上调miRNA-221-3p能抑制NLRP3/ASC/caspase-1炎性小体通路的过度激活，并在CHD中具有抗炎作用[198]。miRNA-221-3p可以作为治疗CHD的潜在靶标。

2.4.13 冠心病与心肌梗死治疗相关lncRNA靶点

lncRNANEAT1（lncRNA nuclear paraspeckle assembly transcript1）能增加细胞活力并通过激活miRNA-140-3p/MAPK1途径而实现抑制CHD细胞的凋亡[199]。lncRNA HIF1A-AS2在ApoE-/-的AS小鼠中高表达，抑制lncRNA HIF1A-AS2可降低促炎因子和黏附分子的水平进而抑制炎症。敲低缺氧诱导因子1 α-反义 RNA 2（hypoxia-inducible factor 1 alpha-antisense RNA 2，HIF1A-AS2）或激活转录因子 2（activating transcription factor 2，ATF2）也 可减轻AS小鼠的炎症[200]。

2.5 动脉粥样硬化作用靶点

AS是CHD、脑梗死、外周血管病的主要原因，是多因素共同作用引起的，其发病机制复杂，目前尚未完全阐明。AS主要危险因素有高血压、高血脂和大量吸烟，还有糖尿病、肥胖和遗传因素等。

2.5.1 NEXN-AS1和NEXN

Nexilin F-肌动蛋白结合蛋白反义RNA 1（nexilin F-actin binding protein antisense RNA 1，NEXNAS1）能调节肌动蛋白结合蛋白（actin-binding protein，NEXN）的表达，并且NEXN可以发挥减轻AS的作用。NEXN-AS1表达的增强可抑制Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）的寡聚化和NF-κB的活性，下调内皮细胞黏附分子和炎性细胞因子的表达，并抑制单核细胞与内皮细胞的黏附；敲除NEXN后这些抑制作用会消失[201]。NEXN的表达增加可改善AS，NEXN-AS1和NEXN是AS的潜在治疗靶标。

2.5.2 甲基转移酶样14

甲 基 转 移 酶 样14（methyltransferase 14，METTL14）通过增强其m6A修饰并诱导内皮细胞炎症反应以及AS斑块形成来促进FOXO1表达，METTL14的表达降低可以抑制内皮炎症和AS的发展[202]。METTL14可以作为AS治疗的潜在靶点。

2.5.3 ENH和PHLPP2

谜同源蛋白（enigma homolog protein，ENH）与AKT1及其PH结构域和富含亮氨酸的重复蛋白磷 酸 酶2（PH domain and leucine rich repeat protein phosphatase 2，PHLPP2）形成复合物，从而负调节动脉内皮中AKT1的活化；AKT1失活，介导一氧化氮水平的降低以及随后由血管损伤后新内膜的形成[203]。提示ENH和PHLPP2可能是治疗AS的潜在靶点。

2.5.4 泛素特异性肽酶14

泛素特异性肽酶14（ubiquitin specific peptidase 14，USP14）与动脉硬化的发生密切相关，抑制USP14可显著抑制OX-LDL的摄取，从而减少泡沫细胞的形成，并且USP14影响CD36的表达，USP14通过切割CD36上的泛素链来稳定CD36蛋白；阻断CD36的活化能显著减弱USP14在泡沫细胞形成中的作用，USP14的抑制通过下调CD36介导的脂质摄取来减少泡沫细胞形成[204]。USP14是AS的潜在治疗靶标。

2.5.5 血管生成素样蛋白8

血管生成素样蛋白8（angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8）在人和小鼠的AS病变中表达增加，ANGPTL8的过表达促进了AS的发展。ANGPTL8在AS斑块的巨噬细胞中高表达，过表达ANGPTL8则泡沫细胞形成增多，胆固醇积累增加。ANGPTL8还能诱导CD36和清道夫受体A（scavenger receptor-A，SR-A）的表达，并抑制SR-BI的表达[205]。ANGPTL8可能是治疗AS的新靶标。

2.5.6 FOXC2反义RNA1

FOXC2反义RNA1（FOXC2 antisense RNA 1，FOXC2-AS1）在AS患者中表达上调。FOXC2-AS1过表达通过靶向miRNA-1253/FOXF1信号轴来促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，FOXC2-AS1可能是治疗AS的潜在靶标[206]。

2.5.7 淋巴增强因子结合因子1反义RNA1

lncRNA在内皮细胞发育中起重要作用。淋巴增强因子结合因子1反义RNA1（lymphoid enhancerbinding factor 1 antisense RNA 1，LEF1-AS1）作为一种lncRNA，在冠状AS患者的血浆和组织中，LEF1-AS1表达被上调，而miRNA-544a表达被抑制，LEF1-AS1和miRNA-544a呈 负 相 关[207]。miRNA-544a过表达逆转了经PTEN途径介导的LEF1-AS1对平滑肌细胞增殖和侵袭的抑制作用，LEF1-AS1可能是AS的潜在治疗靶标。

2.5.8 竞争性内源性lncRNA 1

竞争性内源性 lncRNA 1（competing endogenous lncRNA 1 for miRNA-4707-5p and miRNA-4767，CERNA1）通过提高凋亡抑制因子5（apoptosis proteins of inhibitor 5，API5）水平抑制VSMCs和抗炎巨噬细胞的凋亡，进一步稳定AS斑块，提示CERNA1可能是AS治疗新靶标[208]。

2.5.9 冠状动脉粥样硬化治疗相关miRNA靶点

冠状AS患者的外周血单核细胞中miRNA-370的表达水平显著增加，miRNA-370可以抑制FOXO1的表达促进HUVEC的侵袭和增殖，抑制miRNA-370则起到相反的作用[209]。miRNA-16在CHD患者的血浆和外周血单核细胞中下调，提高miRNA-16表达，可减少ApoE-/-小鼠AS斑块的形成，抑制血浆和组织中促炎因子的积累，促进抗炎因子的分泌[210]。

2.5.10 冠状动脉粥样硬化治疗相关lncRNA靶点

CHD患者中lnc00961的表达显著降低。lnc00961通过与miRNA-367结合可以抑制VSMC的增殖并促进其凋亡，lnc00961可能是治疗AS的潜在靶点[211]。

2.6 脑血管疾病作用靶点

随着近些年社会发展和生活节奏加快，生活压力也在不断加大，再加上饮食摄入多高糖高脂、运动减少等因素，卒中等脑血管疾病的发病率逐年上升，临床中可以将卒中分为缺血性卒中和出血性卒中两大类，该病有较高的致残率、致死率和复发率。中国脑卒中每年新发150万 ～ 200万，缺血性脑卒中占所有卒中的43.7% ～ 78.9%，中国每年脑卒中病例有3/4的病患因此致残。

2.6.1 转录因子EB

转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）介导的自噬在大鼠永久性大脑中动脉阻塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）导致的功能障碍和缺血性损伤中发挥重要作用。自噬首先出现在缺血过程的早期，并伴随着TFEB的高表达和入核；缺血后期，核TFEB表达水平逐渐下降，溶酶体活性下降，自噬体积累，缺血损伤加重。通过对神经元细胞过表达TFEB，可显著增加溶酶体的自噬，并减轻脑缺血导致的损伤。敲除TFEB可显著抑制TFEB的激活，进一步加重pMCAO早期的神经功能缺损和缺血损伤[212]。TFEB是脑缺血后功能障碍和缺血性损伤的关键因素之一，TFEB是脑缺血神经保护的一个有希望的靶点。

2.6.2 共济失调毛细血管扩张突变蛋白

共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）被认为是细胞防御应激的关键。ATM缺失可导致神经系统的强氧化应激和退行性疾病。ATM激活的ATM/P53促凋亡通路可导致脑缺血损伤，抑制ATM可以减少神经元细胞的凋亡，同时，抑制脑缺血后ATM的表达水平可以改善小鼠脑缺血再灌注损伤[213]。ATM可能是缺血性脑卒中的治疗潜在靶点。

2.6.3 脂蛋白-2

脂蛋白-2（lipocalin 2，LCN2）在脑缺血后大量分泌，一定程度上促进了脑缺血再灌注损伤。靶向抑制LCN2基因，可显著减少脑卒中后LCN2和促炎介质（iNOS、IL-6、CCL2和CCL9）的表达。给予LCN2抑制剂，可显著减少小鼠神经功能障碍、脑梗死、水肿、血脑屏障渗透性和中性粒细胞浸润，抑制LCN2可以减少卒中后再灌注损伤[214]。LCN2是治疗脑血管疾病的潜在靶点。

2.6.4 神经调节蛋白1

神经调节蛋白1（neuregulin1，NRG1）是一种有效的神经保护剂。在慢性脑灌注不足过程中，神经元NRG1/ErbB4的表达逐渐降低，并与神经元凋亡相关。NRG1可显著改善大鼠空间学习记忆和空间工作记忆，减少海马CA1神经元丢失和凋亡，上调pErbB4/ErbB4和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，下调caspase3和Bax促凋亡蛋白的表达。抑制NRG1可以逆转NRG1的保护作用。NRG1可部分通过ErbB4受体改善慢性脑缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）大鼠的认知障碍和神经元凋亡[215]。NRG1是神经保护的潜在作用靶点。

2.6.5 血小板衍生生长因子

脑缺血后抑制PDGF会导致神经元的大量凋亡，并且抑制神经元的生长。抑制PDGF后，p-PI3K和p-AKT信号通路蛋白水平显著降低，表明其神经保护机制与抑制p-PI3K和p-AKT的磷酸化有关[216]。PDGF是脑缺血再灌注损伤后神经保护的潜在作用靶点。

2.6.6 脑血管疾病治疗相关miRNA靶点

miRNA-223在大鼠脑梗死周围皮质中表达水平显著降低，提高miRNA-223表达水平可以降低NLRP3、caspase-1、IL-1b和IL-18水 平，减 轻 神经炎症反应，从而对大鼠MCAO产生神经保护作用[217]。miRNA-22在脑缺血组织内的表达水平较低，提高miRNA-22可显著抑制脑组织中PI3K、AKT磷酸化水平、降低脑梗死体积，促进皮质内CD34、VEGF的表达，促进血管的生成、减轻脑缺血损伤[218]。在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤后，脑组织内miRNA-9的表达显著升高，而给予阿魏酸或沉默miRNA-9均可以抑制miRNA-9的表达，减轻缺氧缺血性脑损伤后大鼠海马的神经元损伤。miRNA-9是缓解缺氧缺血性损伤后神经元损伤的潜在新靶点[219]。脑缺血再灌注损伤后小鼠和沙鼠体内miRNA-126表达水平下降，胶质细胞被激活，神经元损伤逐渐加重。抑制miRNA-126加剧了脑缺血再灌注后神经细胞的凋亡。提高miRNA-126-3p水平可以显著提高p-Raf-1的表达，缓解缺血再灌注后神经元损伤[220]。在脑缺血再灌注损伤后，miRNA-211-5p的过表达显著降低细胞凋亡和乳酸脱氢酶的释放速率，提高细胞活力。miRNA-211-5p过表达显著降低了COX2的mRNA和蛋白的表达，降低前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）、前列腺素E受体2（prostaglandin E receptor 2，PGE2）、TNF-α和IL-1β的含量，显著减小脑梗死体积，减轻脑缺血损伤[221]。

3 神经退行性疾病作用靶点

神经退行性疾病（neurodegenerative disease，NDD）是症状多样化的慢性神经系统疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease，HD）、肌肉萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等，是一类以神经元缺失为主要特征的退行性疾病[222]。因NDD不可逆性和进行性加重性，目前尚无可靠方法完全逆转此类疾病，只能控制和延缓其疾病进程。

3.1 阿尔茨海默病作用靶点

3.1.1 诱导髓系白血病细胞分化蛋白1

诱导髓系白血病细胞分化蛋白1（MCL1 apoptosis regulator，MCL-1）是一种有丝分裂受体，被UMI-77靶向诱导有丝分裂并促进AD病理逆转[223]。UMI-77通过降解受损的线粒体减少淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和炎性细胞因子的产生，提示线粒体损伤可能在AD的发生中起核心作用[224]。MCL-1是治疗AD的潜在靶点。

3.1.2 甲醛脱氢酶

Aβ丝氨酸8/26的氧化去甲基化诱导甲醛（form aldehyde，FA）生成，FA与Aβ单体β-转角中的溶酶28残基交联形成Aβ二聚体，进而在体外加速Aβ集聚和纤维形成。Aβ抑制了FA降解酶甲醛脱氢酶（form aldehyde dehydrogenase，FAD）的活性，导致FA的积累。过量的FA在体外或体内通过增加Aβ寡聚体和纤维的形成来促进Aβ的聚集。当给予甲醛清除剂NaHSO3或辅酶Q10后，对FA的降解降低了APP/PS1小鼠的Aβ聚集，改善了神经毒性，提高了小鼠的认知功能。内源性FA可能是Aβ聚集所必需的，清除FA可能是治疗AD的有效策略，FAD可能是AD治疗靶点[225]。

3.1.3 p62/SQSTM1蛋白

Kelch样ECH相关蛋白1（kelch like ECH associated protein 1，Keap1）-核因子红系2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）途径（以下称为Nrf2途径）和自噬是主要的细胞内防御系统，可以对抗氧化损伤，维持体内平衡。p62/SQSTM1是一种泛素结合的自噬受体蛋白，连接Nrf2途径和自噬。p62的磷酸化显著增强其与Keap1的亲和力，从而诱导Keap1释放Nrf2，p62-Keap1异源二聚体募集微管相关蛋白1A/1B的轻链3（microtubuleassociated Protein 1A/1B Light chain 3，LC3）并介导Keap1在选择性自噬途径中的永久降解。最终，Nrf2在细胞质中积累，然后移位到细胞核中，激活下游基因的转录，这些基因编码抗氧化酶，保护细胞免受氧化损伤。由于Nrf2还上调了p62基因的表达，因此形成了p62-Keap1-Nrf2正反馈环，进一步增强了对细胞的保护作用。p62激活的非典型Nrf2通路是神经退行性疾病的重要标志。p62-Keap1-Nrf2正反馈环和Nrf2通路参与消除AD诱导的ROS和蛋白质聚集体，维持p62-Keap1-Nrf2正反馈环的稳态可能是治疗AD的良好途径，因此，p62/SQSTM1是AD的潜在治疗靶点[226]。

3.1.4 Toll样受体4

TLR4在AD小鼠中高表达，抑制TLR4可抑制MYD88/NF-κB和NLRP3信号通路，使小胶质细胞极化由经典的促炎性M1表型向交替激活的M2表型转变，保护神经细胞免受活化的BV2细胞的细胞毒作用[227]。TLR4是AD的潜在治疗靶点。

3.1.5 转录激活反应DNA结合蛋白-43

在许多AD患者中发现转录激活反应DNA结合蛋白-43（transactive response DNA binding protein of 43 kd，TDP-43）包涵体，其高表达可以促进疾病进展和脑萎缩。TDP-43显著增强Aβ损伤长时程的能力，并在海马内注射时引起空间记忆障碍。TDP-43被注射到AD转基因小鼠后，诱导炎症，与Aβ相互作用，并加重AD样病理[228]。TDP-43可能为治疗AD新的作用靶点。

3.1.6 人髓样细胞触发性受体2

人髓样细胞触发性受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）作为小胶质细胞中Aβ斑块的受体，在与Aβ结合后负责下游信号转导。完全敲除TREM2将导致Aβ诱导的细胞因子和下游信号通路的变化，从而损害小胶质细胞对病理产物的吞噬作用[229]。TREM2有望成为治疗AD的潜在靶点。

3.1.7 α7乙酰胆碱受体

乙酰胆碱作为一种兴奋性神经递质，广泛分布于中枢和周围神经系统。乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）可分为神经元型（α2 ～ α10和β2 ～ β4）和肌肉型（α1、β1、γ、δ和ε）。在人脑中，α4β2 nAChR和α7 nAChR最丰富。α7nAChR是由5个α7单体组装而成的配体门控离子通道受体。α7nAChR的功能、分布和数量与许多退行性神经疾病密切相关，α7nAChR是AD早期诊断和评估的潜在靶点[230]。

3.1.8 Tau蛋白

Tau蛋白是一种重要的微管相关蛋白，通过与微管蛋白结合来维持细胞结构。在AD患者的大脑中，Tau蛋白被过度磷酸化，磷酸化Tau的含量是正常人的3 ～ 4倍。过度磷酸化的Tau会导致微管崩解，从而破坏细胞结构，Tau蛋白被认为是AD药物开发的重要靶标[231]。

3.1.9 载脂蛋白E3

ApoE是脑内一种重要的脂质转运蛋白，主要由星形胶质细胞产生。星形胶质细胞是大脑中数量最多的细胞类型，是神经元的主要支持网络，其在大脑中胆固醇的合成和输送中起着至关重要的作用。人类有3种常见的ApoE亚型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，这3种基因对散发性和晚发性AD的发病风险和发病年龄具有很强的基因型效应。ε4等位基因的携带者患AD的风险增加，而携带ε2等位基因的携带者受到保护，ApoE3可能成为治疗AD的治疗靶点[232-233]。

3.1.10 阿尔茨海默病治疗相关miRNA靶点

miRNA-656-3p通过直接靶向其下游靶基因之一的ATP10A基因，调控AD模型细胞的生长、凋亡，在AD中起诱导细胞增殖、抑制凋亡的作用，从而抑制AD进一步恶化[234]。miRNA-656-3p是潜在的AD治疗靶点。

3.2 帕金森病作用靶点

3.2.1 TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子

多巴胺能神经元（dopaminergic neuron）的进行性丢失与溶酶体的断裂有关，TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TP53 induced glycolysis regulatory phosphatase，TIGAR）参与了代谢通路的调节和神经保护作用。在小鼠模型中发现1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）在黑质致密带（SNpc）引起溶酶体损伤和多巴胺能神经元丢失。MPTP仅在神经毒素诱导的病理早期诱导转录因子SP1（Sp1 transcription factor，SP1）介导的TIGAR上调，这种代偿机制不足以维持正常溶酶体功能。MPTP显著降低还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平，并且通过外源 TIGAR 的表达改善了效果，但通过敲低TIAGR加剧了这种效果。TIGAR或NADPH缓解氧化应激，挽救溶酶体功能障碍，减轻多巴胺能神经元变性。过表达TIGAR或NADPH补充抑制1-甲基-4苯基-吡啶离子（MPP+）介导的PC12神经细胞内ROS产生、溶酶体膜通透性和自噬通量损伤。TIGAR降低了MPTP介导的氧化应激、溶酶体耗竭和多巴胺能神经元损伤，有望成为治疗PD的靶点[235]。

3.2.2 代谢性谷氨酸受体5

代谢性谷氨酸受体5（glutamate receptor 5，mGluR5）通过改变轴突内钙通量来控制6-羟基多巴胺诱导的轴突变性，随后调节钙依赖的蛋白酶钙蛋白酶激活和ERK的磷酸化，阻断mGluR5和钙抑制剂均能显著减轻轴突变性的进程，这是一种新的轴突变性机制[236]。mGluR5可能成为治疗PD的靶点。

3.2.3 FAM171A2

原颗粒蛋白（progranulin，PGRN）是一种分泌型多效性糖蛋白，表达于中枢神经系统和外周组织。PGRN的缺乏与额颞叶痴呆、AD和PD的发生有关。在AD和PD样疾病模型中，PGRN的过表达提供了对病理性蛋白沉积和毒性的保护，并抑制了表型进展。FAM171A2（family with sequence similarity 171 member A2）基因是一种新的PGRN产生的遗传调控因子，靶向FAM171A2可能通过调节脑PGRN水平改变神经退行性疾病的风险[237]。FAM171A2可能是治疗PD的潜在靶点。

4 精神障碍性疾病作用靶点

随着社会的快速发展，当代人的生活压力不断增大，精神障碍性疾病的发病率也逐年增大。精神障碍性疾病的种类多种多样，常见的有精神分裂症、老年性痴呆、抑郁症等。

4.1 精神分裂症作用靶点

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种以幻觉、社交退缩、冷漠、妄想和一般认知功能障碍为特征的严重精神障碍。

4.1.1 多巴胺D3受体

多巴胺（dopamine，DA）受体属于GPR家族，具有5个亚型。D1受体家族包括D1和D5受体，通过G蛋白激活腺苷环化酶活性。D2受体家族包括D2、D3和D4受体，通过G蛋白抑制腺苷环化酶活性。D1和D2受体分别与锥体束外运动调节、情绪、心理原因和垂体前叶的内分泌调节有关。SZ的发病机制、治疗和预后与多巴胺受体密切相关[238]。典型的抗SZ药物有D2受体拮抗剂（如氯丙嗪、氟哌啶醇）、选择性D2/D3受体拮抗剂（如氨磺必利）、D2/4-HT受体拮抗剂（如利培酮、齐拉西酮）和非选择性D2受体部分激动剂（如阿立哌唑）[239]。多巴胺D3受体仍是治疗SZ的重要靶点之一。

4.1.2 谷氨酸受体

谷氨酸对于神经传递失调在SZ的病理生理学中起重要作用。谷氨酸受体NMDAR功能降低削弱了锥体神经元上皮质边缘棘突的发育，导致谷氨酸能突触减少约30%，谷氨酸受体可能是治疗SZ的靶点[240]。

4.1.3 酪氨酸磷酸酶

大麻的使用与精神分裂症样症状有关，酪氨酸磷 酸 酶（protein tyrosine phosphatase1B，PTP1B）的内源性抑制剂Lmo4的谷氨酸能神经元选择性消融损害了代谢型谷氨酸受体mGluR5产生的内源性大麻素（eCB）。Lmo4缺陷小鼠表现出类似焦虑的行为，通过局部shRNA敲除或抑制PTP1B可以减轻这种症状，并恢复杏仁核中mGluR5依赖性的eCB的产生。基因消融缺失Lmo4的谷氨酸能神经元PTP1B可以恢复酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）的酪氨酸磷酸化，恢复TrkB介导的eCB信号通路，并改善SZ样行为[241]。PTP1B可能是改善SZ的潜在靶标之一。

4.1.4 Sigma-2受体

Sigma-1受体由内质网合成并位于内质网中的223个氨基酸残基组成，主要分布在情感调节区和脑干运动区，在黑质、海马、尾状核和扣带回中也较高。目前已发现有Sigma-1和Sigma-2的2个亚型。Sigma-2受体调节谷氨酸系统，参与学习和记忆，并与大脑中的许多神经递质系统（例如DA、5-HT、NE和Ach）相互作用[242]。Sigma-2受体可能是SZ的治疗靶点。

4.1.5 精神分裂症治疗相关miRNA靶点

miRNA与SZ密切相关。SZ患者的基因表达异常，作为基因表达最终产物的蛋白质也因此产生不同，其中患者体内存在的多种miRNA的表达与正常人相比呈现出异常的趋势。研究人员推测，miRNA的作用通路在神经障碍疾病中具有重要的作用[243]。但目前还没有更进一步关于miRNA在SZ中作用的研究进展，更多的是用于诊断研究。

4.2 抑郁症作用靶点

抑郁症是一种危害全球人群身心健康的常见精神障碍，是21世纪以来最严重的精神障碍之一，也是导致21世纪自杀率不断上升的重要原因。轻度抑郁发作表现为悲伤、快感缺乏和无价值的感觉，而重度抑郁发作则根据反复出现的自杀意向来分类。临床上，由于病理机制不明和治疗效果不一致，抑郁症被认为是一种异质性疾病。

4.2.1 5 -羟色胺

使生理和行为的昼夜节律（24 h）与环境的明暗周期同步是维持最佳健康的关键。昼夜节律失调增加了对包括严重抑郁障碍在内的多种病理疾病的易感性。应激是抑郁症发生的常见病因，生理系统与应激敏感的神经递质系统高度相关，如5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统。应激诱导的5-HT系统扰动打乱了昼夜节律过程，增加了抑郁的易感性，表明5-HT是连接昼夜节律失调和情绪的一个关键因素，可能会为抑郁症提供新的治疗靶标[244]。

4.2.2 多巴胺受体

在人类和啮齿动物中，快感缺乏均与DA系统功能障碍有关。氯胺酮与传统的抗抑郁药物不同，其受到疗效不足和治疗反应延迟的限制，急性应用氯胺酮可以迅速缓解人类的抑郁症状，并逆转应激诱导的动物模型变化，这些效应部分是通过对DA系统的作用来调节的[245]。

4.3 亨廷顿舞蹈病作用靶点

HD是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由4号染色体上亨廷顿蛋白基因（huntington，HTT）外显子1的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸致病性重复扩增引起。这种基因变化在HTT的氨基末端附近编码了一条扩大的聚谷氨酰胺链，且较长的重复长度会导致病情加重及提早发病[246]。HD目前尚无治疗方法，早期基因诊断的可用性使HD成为早期干预的理想对象，以减缓或阻止HD进展。

4.3.1 MEG3

人类母系表达基因3（maternally expressed 3，MEG3）通过参与基因调节，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进血管生成等机制，参与神经胶质瘤、HD、缺血性卒中等疾病的发生和发展。鉴于MEG3是脑神经元中重要的表观遗传调节物，并且神经系统的许多疾病与MEG3基因的表达变化有关，MEG3可能是上述神经系统疾病的新靶标[247]。

4.3.2 毒性蛋白HTT

HTT蛋白（huntingtin，HTT）是HTT的编码产物。目前，尚不清楚HTT的正常功能，但HTT突变会产生突变的HTT蛋白（mutant huntingtin，mHTT），最终导致蛋白聚集形成包涵体。mHTT具有神经毒性，是HD病理生理变化的主要原因。从理论上讲，抑制mHTT的产生或促进其降解可以减少mHTT蛋白并达到治疗目的。但实际上，就降低mHTT蛋白的效率而言，抑制mHTT的产生远高于促进其降解。mHTT的产生还包括从DNA到mRNA的转录以及从mRNA到蛋白质合成的翻译过程。由于缺乏mRNA的自我修复机制，因此可以通过干扰或阻断mRNA的翻译来抑制mHTT的产生，从而减少脑组织中的mHTT，HTT可能是治疗HD的靶点之一[248]。

4.3.3 多巴胺D2R受体和σ1受体

通过直接或间接作用多巴胺D1受体（dopamine D1 receptor，D1R），可以增加额叶椎体细胞放电，增强额叶皮层和纹状体中细胞骨架活性调节蛋白（activity-regulated cytoskeleton-associated protein，Arc）的表达，逆转MK-801诱导的Arc降低，促进突触活性并激活NMDA受体。多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor，D2R）稳定剂普利多匹，在低亲和力状态下增强D2R的活性，而在高亲和力状态下降低D2R的活性。普林多匹定激活σ1受体，上调多种神经保护途径，包括脑源性神经营养因 子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、糖皮质激素受体、AKT/PI3K、D1R和cAMP，上调降钙素和homer-1蛋白水平，调节钙稳态，并减少YAC 128小鼠皮层皮质共培养细胞的棘突损失。多巴胺D2R受体和σ1受体可能是其治疗HD的靶标之一[249]。

4.3.4 大麻素受体

大麻素受体（cannabinoid receptor，CBR）主要通过CBRl和CBR2信号途径在神经递质释放、突触可塑性、基因表达和神经元活性的调控等方面发挥关键作用。近年来，已发现CBR1介导的信号途径如PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）/BDNF、神经肽Y（europeptide Y）/神经元一氧化氮合酶（nNOS）等在其中起着关键作用。有研究报道，CBRl通过P13K/AKT/mTORCl信号介导BDNF表达增加，保护了神经元免于兴奋性毒性的损伤。神经肽Y/nNOS中间神经元是与MSNs和胆碱能中间神经元的远端树突建立突触连接的GABA能中间神经元。因此，表达神经肽Y/nNOS中间神经元中的CBRl信号转导的丢失可能导致HD相关的基底神经节功能受损。CBR可能是HD的治疗靶标[250]。

4.3.5 酸敏离子通道

酸敏离子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）是质子门控的Na+选择性通道，其广泛分布于外周和中枢神经系统。在生理和病理条件下，ASICs在神经系统的结构和功能中发挥重要作用，参与疼痛、学习、恐惧和神经变性等一系列生理和病理过程。ASICs已成为治疗镇痛、焦虑和缺血性卒中重要靶点，近年来在神经变性方面也有调节作用，ASICs有望成为治疗HD的靶点[251]。

4.3.6 囊泡单胺转运蛋白2

DA是与运动控制、认知能力和情绪调节密切相关的神经递质，其通过激活DA受体发挥作用。游离的未结合的DA可以通过高亲和力的DA转运蛋白转运到突触前神经末梢，因此可以通过囊泡单胺 转 运 蛋 白2（vesicular monamine transporter-2，VMAT2）重新吸收到囊泡中，或通过单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）分解成无活性的代谢产物。HD舞蹈样运动与突触后DA受体的过度刺激密切相关，因此抑制VMAT2会减少DA的存储，增加其分解并降低突触后DA的水平，以此减轻HD舞蹈样症状[252]。

4.3.7 自噬体连接化合物

自噬体连接化合物（autophagy-TEthering compounds，ATTEC）可特异性降低毒性蛋白mHTT的突变蛋白的表达，ATTEC可能是改善HD的靶标之一[253]。

5 自身免疫性疾病作用靶点

自身免疫性疾病的特征是对自身抗原的免疫耐受性丧失，导致慢性炎症和对特定靶器官或多器官系统的不可逆损害。自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）等各类复杂疾病，影响5%的世界人口，其中大约80% ～ 90%是女性[254]。

5.1 类风湿性关节炎作用靶点

RA是一种常见的炎症性自身免疫性疾病，其特征是慢性、持续性的关节滑膜炎，骨质被破坏和血管疙瘩形成。

5.1.1 G蛋白偶联受体43

GPR43在TNF-α诱导的成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLS）中表达上调，GPR43被GPR43特异性激动剂激活后显著抑制RA中以下关键因子和信号通路的表达和激活，如IL-6、IL-8、高迁移率族蛋白-1（high mobility group protein 1，HMG-1）等细胞因子，单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular cellular adhesion molecule 1，VCAM-1）等趋化因子，ROS和4-羟基壬烷等氧化应激标志物，MMP-3、MMP-13等降解酶，NF-κB等炎症信号通路[255]。GPR43有可能成为预防和治疗RA的特异性靶点。

5.1.2 G蛋白信号转导调节因子1

在RA患者中，G蛋白信号转导调节因子1（regulator of G-protein signaling 1，RGS1）蛋白高表达，沉默RGS1可抑制TLR信号通路，短发夹RNA介导的RGS1缺失显著提高胸腺指数，降低血清TNF-α、IL-1β和IL-17水平、脾指数、血管密度及TLR-3、VEGF、MMP-2、MMP-9、白细胞介素1受体相关激酶-4（interleukin 1 receptor-associated kinase-4，IRAK-4）的表达水平。RGS1阻断TLR信号通路抑制胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）大鼠的炎症反应和血管生成。RGS1是RA治疗的潜在新靶点[256]。

5.1.3 细胞凋亡蛋白募集结构域蛋白6

细胞凋亡蛋白募集结构域蛋白6（caspase recruitment domain protein 6，CARD6）是含有CARD结构域的蛋白中的典型成员，调节NF-κB的激活，介导炎症反应。体外研究表明，CARD6过表达可阻断肿瘤坏死因子受体-1/肿瘤坏死因子受体相关因子-2（tumor necrosis factor receptor-1/tumor necrosis factor receptor-associated factor-2，TNFR1/TRAF2）信号，抑制NF-κB信号转导通路，下调促炎细胞因子和趋化因子的表达，抑制炎症；并且能钝化LPS诱导的巨噬细胞凋亡。体内研究进一步证实，CARD6过表达可通过下调TNFR1/TRAF2/NF-κB信号通路有效减轻CIA小鼠的炎症，改善组织病理学损伤，阻止骨侵蚀；还可以通过减少caspase-3激活来改善CIA小鼠关节细胞的凋亡[257]。CARD6有望成为治疗RA的新靶点。

5.1.4 肌肉生长抑制素

肌肉生长抑制素（myostatin，MSTN）是一种参与肌肉肥大和肌肉生成过程的肌细胞因子，可促进破骨细胞分化和炎症反应。在RA滑膜组织中，MSTN与促炎细胞因子TNF-α呈正相关；通过体外实验证明，MSTN通过PI3K-AKT-AP-1信号通路剂量依赖性地诱导TNF-α表达；MSTN处理人MH7A细胞可刺激AP-1诱导的荧光素酶活性和TNF-α启动子上C-Jun结合位点的激活[258]。MSTN可能是治疗RA的作用靶点。

5.1.5 溶血磷脂酸受体1

小檗碱能显著抑制RA的FLS中IL-6、TNF-α的增殖和过度分泌，抑制K-ras、c-Raf的表达和p-38/ERK的磷酸化；小檗碱通过与溶血磷脂酸受体1（lysophosphatidic acid receptor 1，LPA1）结合来抑制LPA诱导的p-38/ERK磷酸化，这是通过阻断LPA1介导的p38/ERK/MAPK通路来调节LPA功能，从而抑制成纤维细胞样滑膜细胞的增殖和炎症[259]。提示，LPA1对RA具有潜在的调脂、抗关节炎和抑制滑膜增生的活性，LPA1是治疗RA合并心血管疾病的潜在靶点。

5.1.6 胰高血糖素样肽-1受体

胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）的激动剂杜拉鲁肽（dulaglutide）通过下调MCP-1和抑制JNK/NF-κB信号通路来减缓FLS的迁移，从而减轻RA的慢性炎症，GLP-1R可能是治疗RA的靶点[260]。

5.1.7 芳烃受体

在肉桂单宁D1（cinnamtannin D1，CTD-1）处理小鼠后，Th17细胞数量显著降低，而Treg细胞数量显著增加，这种调节作用依赖于芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的表达；敲除AHR，这种调节作用则被消除；CTD-1通过抑制AHR的表达来调节Th17和Treg的分化，从而改善CIA小鼠的过度免疫[261]。AHR可能是改善RA的靶点。

5.1.8 肝X受体α

肝X受体α（liver X receptor α，LXRα）的上调可激活脂质生成酶，加重RA大鼠的炎症反应，促进血脂紊乱的发生；而通过siRNA或水飞蓟宾抑制LXRα的激动剂可减少NF-κB的核转位以及下游细胞因子的诱导[262]。LXRα可能是RA的潜在靶点。

5.1.9 CD147

CD147在RA患者的CD4+CD45RO+记忆T细胞（CD4+CD45RO+memory T cell，TMC）中被上调，抗CD147 mAb 5A12特异性抑制TMC的活化和增殖，进而抑制破骨细胞的生成，CD147可能是RA治疗的潜在靶点[263]。

5.1.10 血管内皮生长因子C

单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）的A/G基因型rs11947611是RA发生发展过程中的保护因素，VEGF-C的基因多态性与类风湿关节炎易感性、发病早期密切相关，VEGF-C是RA治疗的潜在靶点[264]。

5.1.11 鞘氨醇-1-磷酸受体亚型1

鞘氨醇-1-磷酸受体亚型1（sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1，S1P1）是淋巴细胞从淋巴器官输出到全身循环所必需的，为自身免疫性疾病提供了明确的药物靶点，而IMMH001是一种专用的S1P1/S1P4/S1P5调制器。在佐剂诱导的关节炎和CIA大鼠中，IMMH001治疗显著抑制RA和RA相关的关节组织学改变，包括后爪肿胀和关节炎指数，降低病理评分；显著减少损伤关节的促炎细胞因子和趋化因子释放[265]。S1P1可能是RA的药物靶点。

5.2 系统性红斑狼疮作用靶点

SLE是一种由针对自身抗体（如核酸）过度积累引起的自身免疫性疾病，涉及免疫系统调节失调、致病性自身抗体的过度产生及其在血清中的上调、多种免疫系统介导的损伤[266]。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）的发生和发展是肾细胞免疫反应调控和病理过程复杂相互作用的结果，LN是SLE发病率和死亡率的主要决定因素。

5.2.1 IL-12/IL-23

IL-12/IL-23 p40的抗体通过抑制滤泡辅助T（follicular helper T，Tfh）细胞可有效改善慢性移植物抗宿主病，同时，抗IL-12/IL-23 p40的抗体在体外可抑制人Tfh细胞的分化，在SLE的治疗中起重要作用，Tfh细胞分化过程中的IL-12/IL-23信号可能是SLE治疗的关键靶点[267]。

5.2.2 β-arrestin 2

在SLE小鼠模型中，β-arrestin 2全身敲除小鼠易加重LN，IL-6和树突状细胞（dendritic cells，DC）积聚水平较高[268]。β-arrestin 2是治疗SLE的相关靶点。

5.2.3 自噬

自噬在LN中被激活，尤其是在足细胞中；在患者血清、免疫球蛋白和干扰素α（interferon-α，IFN-α）等许多重要的疾病介质中，可以通过抑制mTORC1诱导小鼠和人类足细胞自噬。自噬激活与足细胞损伤呈负相关，自噬激活剂可以保护足细胞免受损伤，自噬抑制剂则会加重损伤，表明在足细胞中自噬参与狼疮肾脏保护[269]。调节自噬是治疗LN的潜在策略[270]。

5.2.4 Pim-1/NFATc1/NLRP3

Pim-1抑制剂AZD1208可减轻LN易感F1小鼠蛋白尿、肾小球肾炎、肾脏免疫复合物沉积和血清抗dsDNA抗体水平，同时抑制活化T细胞核因子（nuclear factor of active T cells，NFAT）c1表 达和NLRP3炎症小体激活；在小鼠和人足细胞中，在抗dsDNA阳性血清存在下，靶向下调Pim-1表达可抑制NFATc1和NLRP3炎症体信号转导；Pim-1通过细胞内Ca2+调节NLRP3炎症体活化，在MRL/lpr小鼠体内复制了Pim-1阻断剂的治疗作用。Pim-1是SLE患者LN发病的关键调节因子，靶向Pim-1/NFATc1/NLRP3通路是治疗LN的新策略[271]。

5.2.5 高迁移率族蛋白B1

HMGB1在SLE患者骨髓中高表达，HMGB1抑制剂丙酮酸乙酯（ethyl pyruvate，EP）可以减轻LN的临床症状，延长MRL/lpr小鼠的存活时间，HMGB1也可能是SLE患者治疗的良好靶点[272]。

5.2.6 CD276

免疫调节分子CD276基因缺陷或CD276特异性抗体处理的小鼠产生的抗DNA自身抗体水平明显高于野生型小鼠，且肾小球肾炎程度更严重，而重组CD276融合蛋白治疗能有效改善小鼠SLE的进展，降低抗DNA自身抗体水平，减轻肾小球肾炎，减少自身抗体和补体在肾脏中的沉积，表明CD276具有改善免疫失衡的作用，CD276是治疗SLE的潜在靶点[273]。

5.2.7 系统性红斑狼疮治疗相关miRNA靶点

SLE患者外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）的miRNA-98表达下调，且其表达与IL-6水平呈负相关；miRNA-98可通过抑制其靶基因IL-6改善SLE患者STAT3介导的细胞增殖和炎性细胞因子的产生，miRNA-98可能成为治疗SLE的潜在靶点[274]。同样，miRNA-145也参与IL-6介导的肾血管病变的发病机制，可能成为幼年LN的潜在治疗靶点[275]。

5.3 多发性硬化作用靶点

MS是一种自身免疫性和退行性疾病，以脱髓鞘和慢性神经炎症为特征。

5.3.1 NLRP3炎性小体

实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是广泛使用的多发性硬化动物模型。类胡萝卜素bixin通过抑制硫氧还蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）/NLRP3炎性小体的激活，减少炎性细胞因 子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和IFN-γ的 释 放，增加抗炎细胞因子IL-10的表达[276]，从而减轻小鼠EAE的神经炎症反应。NLRP3炎症小体可能是新的MS治疗靶点。

5.3.2 自噬相关蛋白LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ

自噬相关蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值的大小可评估自噬水平的高低。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）可以增强EAE小鼠LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表达，减轻疾病的严重程度，其中LC3-Ⅱ的表达水平与自噬体的数量密切相关；自噬阻断剂3-甲基腺嘌呤能够加重炎症和脱髓鞘并延迟EAE缓解，而NAD+可以降低NLRP3表达和脱髓鞘损伤，并促进自噬相关蛋白的表达[277]。自噬相关蛋白LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ可能是MS的潜在靶点。

5.4 银屑病作用靶点

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，表现为局部表皮增生、血管增生和T淋巴细胞浸润。

5.4.1 精氨酸酶1

精氨酸酶1（arginase 1，Arg1）是一种参与尿素循环的关键酶，催化精氨酸水解为鸟氨酸和尿素。中药配方PSORI-CM02通过靶向单核细胞髓源抑制细胞（monocytic myeloid-derived suppressor cells，M-MDSC）上调Arg1，进而减轻咪喹莫特（imiquimod，IMQ）诱导的银屑病皮炎并抑制Th17细胞的增殖。Th17细胞可以产生炎性细胞因子，包括IL-17和IL-22。IL-17和IL-22可导致角化过度和角化不全，并且间接诱导TNF-α的产生，加速炎症浸润。Arg1可能是治疗银屑病的新靶点[278]。

5.4.2 信号转导和转录激活因子3

咪喹莫特诱导小鼠出现银屑病样皮肤病变，而18β-甘草次酸通过抑制mTOR/STAT3信号通路发挥保护作用[279]。此外，银屑病皮肤中炎症介质的表达可以通过干扰JAK/STAT信号通路来抑制，JAK1可能是通过增加STAT3的表达从而在银屑病的发病机制中起促炎作用[280]。STAT3是治疗银屑病的潜在靶点。

5.4.3 γ分泌酶

γδT17细胞是银屑病皮损中IL-17A的主要来源T细胞之一。γ分泌酶抑制剂DAPT阻断Notch-Hes1信号通路后，能够明显抑制γδT17细胞的表达，同时降低银屑病皮损面积及严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI），组织病理检查亦表明其表皮增厚及真皮炎症细胞浸润程度较银屑病样皮炎小鼠明显减轻，皮损严重程度明显改善[281]。γ分泌酶可能是银屑病免疫治疗的潜在靶标。

5.4.4 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）通过竞争性抑制共同配体B7（CD80/CD86）与CD28的结合而对T细胞产生抑制作用。同时CTLA4在原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome，PSS）患者的Th17细胞中具有独特的表达，其潜在机制还需进一步研究。CTLA4激动剂阿巴西普已被批准用于治疗类风湿性关节炎，并被证明是有效的。CTLA4也可能是治疗干燥综合征的潜在靶点[282]。

5.4.5 α-烯醇化酶1

α-烯醇化酶1（α-enolase 1，ENO1）是一种高度保守的糖酵解酶，在细胞能量代谢中起重要作用。ENO1的过表达可上调多种蛋白质的表达，包括细胞凋亡和免疫调节过程的STAT3，参与唾液分泌过程的小带封闭蛋白-1/2。原发性血小板减少症患者血清中的ENO1自身抗体显著高于健康对照组，同时通过对体外大鼠颌下腺细胞株SMG-C6中ENO1过表达，促进唾液分泌和免疫调节相关的蛋白上调。ENO1可能是治疗干燥综合征的潜在靶点[283]。

5.4.6 银屑病治疗相关miRNA靶点

miRNA-31可以通过调节NF-κB、RAS/MAPK信号通路，正向调控角质形成细胞。当miRNA-31下调时，抑制miRNA-31可通过丝/苏氨酸蛋白磷酸酶-6（proteinserine/threonine phosphatases 6，PP6）抑制角质形成细胞的增殖、分化、迁移和活性[284]。然而在真皮间充质干细胞（dermal MSCs，DMSCs）中，miRNA-31的低表达导致其部分靶基因的表达增加，进而通过抑制DMSCs的增殖促进T淋巴细胞的激活，从而参与了银屑病的发病机制[285]。miRNA-7的相对表达量与欧洲抗风湿病联盟（the European league against rheumatism，EULAR）干燥综合征疾病活动指数、抗干燥综合征抗体（anti-Sjogren's syndrome B，SSB）、IgG、IgA呈正相关趋势，并与其 补 体C4（complement C4）呈 负 相 关 趋 势。miRNA-7通过调控磷酸酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PETN）从而影响PI3K磷酸化的过程，进而对B淋巴细胞功能产生影响，调控PSS的发生和发展过程[286]。

5.5 原发免疫性血小板减少症作用靶点

原发性免疫性血小板减少症（primary immunologic thrombocytopenic purpura，ITP）是 一种以血小板生成障碍和血小板破坏增加为特征的自身免疫性出血疾病。

5.5.1 腺苷A2A受体

A2AR在淋巴细胞中起着至关重要的作用。在ITP患者体内，Treg细胞和Teff细胞 中A2AR的表达减少。A2AR激动剂CGS21680的给药不仅导致抗乙酰胆碱受体IgG水平的降低，且部分恢复Th1/Th2/Th17/Treg细胞亚群之间的不平衡状态。使用CGS21680对实验室性自身免疫性重症肌无力（experimental autoimmune myastheia gravis，EAMG）进行预防性治疗也可有效降低疾病表现。A2AR可能是ITP的潜在治疗靶点[287]。

5.5.2 CD70

CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的DC细胞中。通过阻断CD27-CD70共刺激途径的siRNAs对CD70的沉默，会导致随后的免疫反应和细胞因子Th2极化的减轻。对ITP患者DC细胞上CD70的沉默会降低CD4+CD25-T淋巴细胞增殖和Treg细胞分化，同时诱导较高的IL-10和较低的IFN-c水平。CD70可能是治疗ITP的潜在靶点[288]。

5.5.3 干扰素调节因子4

ITP患者的干扰素调节因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）基因和Treg细胞蛋白的表达水平低于健康组。抑制IRF4基因的转录可以减弱Treg细胞对Th17细胞的抑制作用。IRF4缺陷型Treg细胞表现出CD4+CD25-Teff细胞过度激活，导致免疫抑制功能受损和抑制活性受损，IRF4可能是治疗ITP的靶标[289]。

5.5.4 程序性细胞死亡1及其配体PDL1

程序性细胞死亡1（programmed cell death 1，PD1）是一种在T细胞上诱导表达的共受体。Treg细胞的激活和增殖与PD1信号通路激活密切相关，对CD4+T细胞细胞池的维持至关重要。PD1及其配体PDL1的结合限制了T细胞的刺激，并通过增加抑制PI3K/AKT/mTOR途径的PTEN的表达来促进Treg的分化和稳定。靛玉红可增加ITP患者CD4+T细胞上PD1的表达，并诱导PTEN磷酸化，同时使p-AKT和p-mTOR下游去磷酸化，导致AKT/mTOR途径减弱[290]。PD1及其配体PDL1可能是ITP的潜在治疗靶点。

6 感染性疾病作用靶点

感染性疾病是指由于细菌、真菌、病毒或寄生虫等病原微生物感染而引起的疾病。自抗感染药物应用于临床以来，人类在对付病原微生物引起的各种感染中已取得显著成效。但由于新病原体不断出现和耐药性迅速上升，感染性疾病的诊断和新型药物开发仍是临床研究的重要课题。

6.1 细菌感染作用靶点

6.1.1 厌氧和毒力调节剂

铜绿假单胞菌是医院获得性感染中最常见的病原体之一，由多层调节网络严格控制，包括群体感应系统（quorum sensing system，QS）、第6型分泌系统（the type VI secretion system，T6SS）和对宿主免疫的耐药性。铜绿假单胞菌3880（PA3880）基因编码一种未知的蛋白质，在铜绿假单胞菌对氧化应激和毒性反应中作为厌氧代谢的调节剂，将此蛋白命名为厌氧和毒力调节剂（anaerobic and virulence modulator，AnvM）。抑制AnvM蛋白的表达显著减弱了铜绿假单胞菌的致病性，增加了宿主的存活率，减少了细菌负荷和炎症反应，且降低了小鼠的肺损伤[291]。AnvM可能是治疗铜绿假单胞菌感染的新靶点。

6.1.2 凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ

凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ对革兰阴性细菌具有较强的抑制特性，这些因子通过其轻链（light chains，LCS）发挥抗菌作用。与许多针对细胞代谢或细胞膜的抗菌剂不同，LCS通过水解细菌外膜的主要成分LPS发挥作用，导致革兰阴性细菌的死亡。凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ是抗击革兰阴性“超级细菌”的新靶标[292]。

6.2 病毒感染作用靶点

6.2.1 β-arrestin 2

病毒感染可以通过诱导过量的IFN反应，导致宿主组织损伤甚至死亡。β-arrestin 2通过GPR信号通路调节多种细胞反应，促进病毒诱导的IFN-β的产生和巨噬细胞中病毒的清除。β-arrestin 2与环磷酸腺苷合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）相互作用，增加双链DNA（double-stranded DNA，dsDNA）与cGAS的结合，促进环磷酸腺苷（cyclic GMP-AMP，cGAMP）的产生、IFN基因下游刺激物和天然免疫应答。病毒还可以诱导β-arrestin 2的降解以促进免疫逃避，而β阻滞剂卡维地洛（carvedilol）降低β-arrestin 2的表达以维持抗病毒免疫反应。β-arrestin 2降解可能是病毒逃离免疫的途径，β-arrestin 2是抗病毒指标的潜在靶点，提示被批准用于治疗心力衰竭的卡维地洛有可能被重新用作抗病毒药物的候选药物[293]。

6.2.2 YxxØ序列

YxxØ序列可以在宿主细胞内运输。邻氨基苯甲酸[N-（p-amylcinnamoyl）anthranilic acid，ACA]能够阻断病毒的运输，在体内外对甲型流感病毒（influenza A viruses，IAV）、寨 卡 病 毒（zika virus，ZIKV）、人 类 免 疫 缺 陷 病 毒（human immunodeficiency virus，HIV）以及中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-2）等冠状病毒具有较强的抗病毒活性。YxxØ突变、ACA破坏可以导致病毒蛋白定位错误，抑制病毒复制。该研究揭示了宿主和病毒之间蛋白质-蛋白质相互作用的进化保守机制，YxxØ序列可以作为广谱抗病毒的靶点[294]。

6.2.3 PARP11-β-TrCP

虽然IFN-I具有广谱抗病毒作用，但其在宿主细胞中的抗病毒效果在很大程度上受到病毒的限制。如何提高IFN-I的抗病毒疗效还有待探索。ADP-核糖基转移酶类聚合酶家族成员11（ADPribosyltransferase polymerase family member 11，PARP11）是IFN-I抗病毒效果的有效调节剂。PARP11单ADP核糖基化泛素E3连接酶β-转录重复包含蛋白（β-transducin repeat-containing protein，β-TrCP）。β-TrCP的单ADP核糖基化促进IFNα/β受体亚单位1（IFNα/β receptor subunit 1，IFNAR1）泛素化和降解。PARP11通过单ADP核糖基化泛素E3连接酶β-TrCP调节IFN抗病毒反应，并可能成为提高IFN抗病毒疗效的潜在药物作用靶点[295]。

6.2.4 P-选择糖蛋白配体-1

P-选择 糖蛋白配体-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）是一种与P-选择素、E-选择素和L-选择素结合的相对分子质量为120000的二聚体糖蛋白。PSGL-1在炎症过程中表达上调，介导白细胞在内皮细胞表面迁移到炎症组织中。病毒粒子中的PSGL-1通过阻止粒子与靶细胞的结合来阻断HIV-1粒子的传染性。这种抑制活性不依赖于病毒颗粒上存在的病毒糖蛋白，甚至缺乏病毒糖蛋白颗粒的结合都会受到PSGL-1的损害。PSGL-1可以抑制小鼠白血病病毒和IAV等病毒的感染性。PSGL-1是一种广谱抗病毒宿主因子，是潜在的抗病毒药物作用靶点[296]。

6.2.5 Nemo样蛋白激酶-线粒体抗病毒信号蛋白

线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）对于抗病毒免疫是必不可少的，但其严密调控的分子机制仍然知之甚少。Nemo样蛋白激酶（nemo-like kinase，NLK）通过靶向MAVS的降解来抑制病毒感染期间的抗病毒免疫反应。NLK在线粒体或过氧化物酶体上的多个位点与MAVS相互作用并磷酸化，从而诱导MAVS的降解和随后干扰素调节因子3（interferon regulatory Ffactor 3，IRF3）的失活，NLK-MAVS可能是抗病毒药物作用靶点[297]。

6.2.6 卵巢肿瘤家族双激酶4

MAVS的活性和稳定性主要介导细胞抗病毒反应，广泛受泛素化调节。卵巢肿瘤家族双激酶4（ovarian tumor family deubiquitinase 4，OTUD4）靶向MAVS进行双激酶化。病毒感染导致OTUD4的干扰素调节因子3/7（interferon regulatory factor 3/7，IRF3/7）依赖性上调，OTUD4与MAVS相互作用以去除K48连接的多泛素链，从而保持MAVS稳定性并促进先天抗病毒信号转导[298]。OTUD4在病毒触发的信号传导中起重要作用，是治疗病毒性感染的潜在靶点。

6.2.7 抗尖峰抗体

新出现的病毒，如SARS-CoV、MERS-CoV和H7N9，导致致命的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）。抗尖峰抗体（anti-spike IgG，S-IgG）通过影响炎症消退反应导致严重的ALI。此外S-IgG消除了伤口愈合反应，促进了MCP-1和IL-8的产生，并促进了促炎单核细胞/巨噬细胞的募集和聚集。S-IgG可能成为治疗SARS-CoV或其他病毒介导的肺损伤的潜在靶点[299]。

6.2.8 CXCR5+CD8+ T

尽管在慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染过程中，CD8+T细胞耗竭阻碍了病毒导致的损伤，但CD8+T细胞具有表型和功能的异质性。慢性HBV感染患者肝内高表达C-X-C基序趋化因子受体5（C-X-C motif chemokine receptor type 5，CXCR5）的CD8+T细胞部分耗竭，但CD8+T细胞通过产生高水平的HBV特异性IFN-γ和IL-21抑制了病毒活性。CXCR5+CD8+T可能成为治疗HBV的关键靶点[300]。

6.2.9 IQ结构域GTP酶活化蛋白1

IQ结 构 域GTP酶 活 化 蛋 白1（IQ domain GTPase-activating protein 1，IQGAP1）与HBV相关性肝癌患者预后不良呈正相关。IQGAP1在HBV阳性的肝癌细胞和组织中高表达，并显著增强肝癌细胞的锚定非依赖性生长和转移，而IQGAP1缺陷的肝癌细胞对凋亡更为敏感。HBV诱导的ROS增强了IQGAP1和C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的结合，从而激活了Rac1，导致类固醇受体共激活因子（receptor coactivator，SRC）/黏附斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）通路的磷酸化，促进肝癌细胞的凋亡抵抗、迁移和侵袭[301]。IQGAP1可作为HBV感染的新的治疗靶点。

6.2.10 UBE2L3

核定位共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）在病毒持续感染、停药后病毒复活和耐药中起关键作用。UBE2L3基因启动子的rs59391722与HBV的感染显著相关，rs59391722G等位基因增强了UBE2L3的启动子活性。慢性HBV感染患儿血清UBE2L3蛋白水平与HBV病毒载量、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis Be antigen，HBeAg）水平呈正相关。在HBV感染细胞模型中，UBE2L3基因敲除显著降低了HBV感染人原代肝细胞（primary cultured hepatocyte，PHH）的 总HBV RNA、3.5kb RNA和cccDNA。UBE2L3可能是治疗HBV感染的潜在靶点[302]。

6.2.11 干扰素诱导蛋白16

干扰素诱导蛋白16（interferon-inducible protein，IFI16）作为一种独特的天然感受器，识别和结合肝细胞核中的HBV cccDNA，从而抑制cccDNA的转录和HBV的复制。IFI16通过靶向cccDNA中的干扰素刺激反应元件（interferon-stimulated response element，ISRE），整合天然免疫激活和表观遗传调控来抑制cccDNA的功能，IFI16可能成为一种抗HBV感染的治疗新靶点[303]。

6.2.12 MMP-2/MMP-9-sCD100

分化簇100（cluster of differentiation 100，CD100）在T细胞上表达，可被MMPs从细胞表面切割成可溶 性CD100（soluble cluster of differentiation 100，sCD100）。膜 结 合 型CD100（membrane-bound CD100，mCD100）和sCD100均发挥着重要的免疫调节功能，促进免疫细胞的激活和应答。治疗性sCD100可激活DC和肝窦内皮细胞，增强HBV特异性CD8+T细胞应答，加速HBV清除，阻断其受体CD72可减弱肝内抗HBV CD8+T细胞应答。慢性HBV感染患者血清MMP-2水平明显降低，且与血清sCD100水平呈正相关。抑制MMP-2/MMP-9活性可导致小鼠抗HBV T细胞反应减弱和HBV清除延迟。MMP-2/MMP-9介导的sCD100释放在调节肝内抗HBV CD8+T细胞应答中起重要作用，可能成为HBV感染后病毒清除的靶点之一[304]。

6.2.13 Toll样受体3

HIV感染原代人巨噬细胞可抑制TLR3和IFNs的表达，导致TLR3和TLR3激活介导的IFN（IFN-α、IFN-β和IFN-λ）在潜伏感染HIV的小胶质细胞表达的水平较低；HIV感染抑制了HIV潜伏感染的小胶质细胞和急性感染的巨噬细胞中IFN调节因子3/7（interferon regulatory factor 3/7，IRF3/7）和STAT1/3的磷酸化[305]。TLR3可能成为治疗HIV的潜在靶点。

6.2.14 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3

HIV-1包膜蛋白gp120是HIV相关性神经认知障碍的主要致病因子，而NLRP3炎症小体在gp120诱导的神经炎症和神经病变中是必需的。gp120可诱导小胶质细胞产生依赖于NLRP3的细胞凋亡和IL-1β的产生。抑制小胶质细胞NLRP3的激活可减轻gp120介导的神经炎性因子释放和神经元损伤。对gp120转基因小鼠长期使用新型选择性NLRP3抑制剂MCC950不仅可以减轻神经炎症和神经元死亡，还可以促进神经元再生，恢复受损的神经认知功能，NLRP3是治疗HIV相关性神经认知障碍的一个潜在的新靶点[306]。

6.2.15 转录反式激活因子

HIV产生的转录反式激活因子（trans-activating factor，Tat），是HIV相关神经认知障碍（HIVassociated neurocognitive disorders，HAND）致病过程中引起神经元损伤的主要神经毒性介质。活化的星形胶质细胞是参与神经炎症和神经元损伤的重要细胞。星形胶质细胞上表达的嘌呤能P2Y嘌呤受体4（P2Y purinoceptor 4，P2Y4）参与病毒诱导的神经毒性的正反馈环。HIV-Tat通过PI3K/AKT和ERK/MAPK通路增强嘌呤能P2Y4受体信号，介导炎性细胞因子的产生和神经元损伤，Tat是HIV感染的潜在治疗靶点[307]。

6.2.16 埃及伊蚊毒液过敏原-1

埃及伊蚊毒液过敏原-1（aedes aegypti venom allergen-1，AaVA-1）是一种唾液特异性蛋白，通过激活单核细胞系宿主免疫细胞中的自噬，促进登革热和ZIKV病毒的传播。AaVA-1在细胞内与Beclin-1结合促进Beclin-1释放，使下游自噬信号初始化。AaVA-1是登革热和ZIKV病毒感染潜在的治疗靶点[308]。

6.2.17 非结构蛋白5

ZIKV通过一种独特的机制限制宿主的免疫反应。ZIKV非 结 构 蛋 白5（nonstructural protein 5，NS5）与宿主维甲酸诱导基因-I（retinoic acidinducible gene-I，RIG-I）相互作用，RIG-I是防御病原体感染的重要信号分子；NS5随后抑制RIG-I的泛素化，减弱干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的磷酸化和核转位，抑制IFN-β的表达和产生，从而限制RIG-I信号通路[309]。NS5在ZIKV介导的天然免疫系统抑制中起重要作用，有可能成为潜在的治疗靶点。

6.2.18 caspase-1和消皮素D

ZIKV通过诱导caspase-1和消皮素D（gasdermin D，GSDMD）介导的嗜热性细胞死亡，直接影响神经前体细胞的发育。caspase1缺失或其抑制剂VX-765治疗减少了ZIKV病毒诱导的炎症反应，并显著减轻了体内的神经病理症状和脑萎缩。caspase-1和GSDMD介导的细胞凋亡是神经发育过程中ZIKV相关病理效应的一种未知机制，同时也为ZIKV相关疾病的治疗提供了潜在靶点[310]。

6.2.19 mTORC2

EB病毒（epstein-barr virus，EBV）的裂解复制是其细胞间传播和宿主间传播所必需的，阻断EBV裂解复制可能是管理EBV相关疾病的一种策略。化合物CSC27（manassantin B）通过抑制mTORC2活性从而阻断mTORC2-PKC/AKT信号通路来抑制EBV裂解复制，mTORC2可能作为一种抗病毒药物靶点来对抗EBV感染[311]。

6.2.20 IFN非依赖性急性抗病毒途径

ZIKV感染后，所有区域神经源性肿瘤细胞均出现普遍的过度激活的抗病毒反应。ZIKV感染直接激活人类神经原细胞中IFN刺激基因的一个子集，该子集依赖于IRF3和NF-κB的存在，而不是IFN的产生和分泌，这突出了ZIKV感染引起的神经病变中IFN非依赖性急性抗病毒途径的关键作用。因此，过度激活的抗病毒反应对人类神经原细胞是有害的，而非保护性，并且INF非依赖性急性抗病毒途径可能是改善ZIKV感染引起的神经病变的潜在靶点[312]。

6.2.21 BART2-5p

EBV编 码 的microRNA BART2-5p在 鼻 咽 癌患者血清中高度表达，且其数量与疾病进展呈正相关。BART2-5p的表达促进了EBV阴性鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）细胞的迁移和侵袭，而在EBV阳性的NPC细胞中BART2-5p的基因下调降低了侵袭性。BART2-5p以Rho家族GTPase3（Rho family GTPase 3，RND3）为靶点，RND3是Rho信号通路的负调控因子。在BART2-5p的作用下，RND3的表达下调，抑制RND3，激活Rho信号通路，增强了细胞的迁移能力。EBV microRNA BART2-5p可能成为NPC转移的潜在靶标[313]。

6.2.22 SIM基序

EB病毒核抗原（EBV-determined nuclear antigen 1，EBNA1）是所有EBV相关肿瘤潜伏期表达的关键抗原。EBNA1含有2个类泛素蛋白修饰分子（small ubiquitin-like modifier，SUMO）相互作用的基序（SIM2和SIM3），SIM2的突变极大地破坏了EBNA1的二聚化，而SIM3在体外参与了EBNA1赖氨酸477位的修饰。EBNA1 SIM基序在EBV潜伏期中起着至关重要的作用，是治疗EBV相关肿瘤的潜在靶点[314-315]。

6.2.23 瞬时受体电位C1

哺乳动物瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道是Ca2+信号通路的主要组成部分，控制多种生理功能。TRPC1在单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus type 1，HSV-1）进入细胞中发挥特殊作用。HSV-1糖蛋白D与TRPC1的第3个胞外区相互作用，这种相互作用促进了病毒的进入[316]。TRPC1在HSV-1感染中起到了关键作用，该通道是抗HSV治疗的潜在靶点。

6.2.24 即刻早期蛋白22

单纯疱疹病毒2型（herpes simplex virus type 2，HSV-2）是生殖器疱疹的主要原因，上皮细胞和角质形成细胞是HSV-2的主要靶细胞。HSV-2即刻早期蛋白22（immediate early protein，ICP22）通过干扰IRF3途径抑制INF-β的产生。ICP27在基因和蛋白水平上均抑制了INF-β启动子的激活和INF-β的产生。ICP27可以直接与IRF3结合，抑制IRF3的磷酸化和核转位，从而抑制INF-β的诱导。ICP22可能是治疗HSV-2感染的潜在靶点[317]。

6.2.25 PB1-F2蛋白

甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）感染可诱导线粒体有丝分裂，而有丝分裂是清除受损线粒体的关键。功能失调的线粒体可以选择性地被PTEN诱 导 激 酶1（PTEN induced kinase 1，PINK1）靶向，招募PRKN/PARK2并导致随后的线粒体在自噬体内清除。A型流感病毒PB1-F2蛋白通过与Tu翻译延伸因子（Tu translation elongation factor，mitochondrial，TUFM）相互作用定位到线粒体，进一步与TUFM和微管相关蛋白1轻链3β（microtubule associated protein 1 light chain 3 beta，

MAP1LC3B/LC3B）相互作用，从而介导自噬小体的形成。PB1-F2蛋白的C端LC3相互作用区（LC3-interacting region，LIR）被证明是诱导其吞噬有丝分裂和减弱天然免疫所必需。PB1-F2诱导的有丝分裂吞噬与细胞天然免疫功能受损密切相关，表明其是一个潜在的抗病毒治疗靶点[318-319]。

6.2.26 流感M2蛋白

流感M2蛋白（influenza A M2 protein，M2）可以与线粒体上的MAVS共定位并相互作用，正向调节MAVS介导的天然免疫。M2诱导ROS的产生，这是激活宏观自噬和增强MAVS信号通路所必需。M2蛋白通过与MAVS相互作用增加ROS来调节MAVS介导的信号通路，可能为M2蛋白调节宿主抗病毒免疫的新机制[320]。M2蛋白可能是IAV的治疗靶点。

6.2.27 非结构蛋白1

流感病毒通过毒性因子非结构蛋白1（nonstructural protein 1，NS1）拮抗关键的免疫防御机制。NS1毒性的一个关键机制是阻止宿主信使RNA的核输出，NS1阻止mRNA输出受体复合物-核RNA输出因子1（nuclear RNA export factor 1，NXF1）-核运输因子2相关输出蛋白1（nuclear transport factor 2-related export protein 1，NXT1）与核孔蛋白的结合，从而抑制mRNA通过核孔复合体输出到细胞质进行翻译[321]。NS1可能是一个流感病毒感染的治疗靶点。

6.2.28 甾醇调节元件结合蛋白

AM580是一种维甲酸衍生物和维甲酸受体α（retinoic acid receptor-α，RAR-α）激动剂，在包括MERS-CoV和IAV在内的各种病毒的生命周期中具有很强的阻断作用。AM580可以作用于甾醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）并发挥广谱抗病毒活性的作用。SREBP调控多种蛋白水解过程和脂质生物合成途径，包括下游病毒蛋白的棕榈酰化和双膜囊泡的形成，这些均是病毒复制所必需的。SREBP有望成为广谱抗病毒药物的潜在靶点[322]。

6.2.29 IL-6-STAT3-SOCS3

IL-6参与了对IAV感染的过度炎症反应，在病毒感染发病机制中起重要作用。IAV不仅诱导IL-6释放激增，且显著上调细胞信号转导抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）的表达，SOCS3是IL-6相关STAT3信号的有力抑制因子。IL-6-STAT3-SOCS3轴在IAV发病机制中具有重要作用，是IAV治疗的潜在靶点[323]。

6.2.30 CD147-刺突蛋白

血管紧张素转化酶2（angiotensin I converting enzyme 2，ACE2）是SARS-CoV-2的受体，通过与刺突蛋白结合介导病毒感染。虽然ACE2在肺、肾、肠中均有表达，但其表达水平较低，尤其是在肺中的表达水平很低。考虑到新冠肺炎的巨大传染性，研究者们推测SARS-CoV-2可能通过其他途径促进其感染。宿主细胞受体CD147与SARS-CoV-2刺突蛋白之间相互作用。抗CD147抗体美珀珠单抗（meplazumab）能够在Vero E6和BEAS-2B细胞中去除CD147或阻断CD147从而抑制SARS-CoV-2的扩增。人类CD147的表达可使病毒进入原本不敏感的BHK-21细胞，并且CD147胞外片段可中和该病毒。此外，CD147通过内吞作用介导病毒进入宿主细胞。综上所述，研究揭示了一种新的病毒进入途径——CD147-刺突蛋白，这为开发特异有效的抗新冠肺炎药物提供了一个重要的靶点[324]。

6.2.31 SARS-CoV-2螺旋酶

雷尼替丁枸橼酸铋是一种常用的治疗幽门螺杆菌感染的药物，在体外和体内均是一种有效的抗SARS-CoV-2药物。雷尼替丁枸橼酸铋对SARSCoV-2感染细胞有较低的细胞毒性和保护作用，选择性指数高达975（数值越大，药物越安全）。雷尼替丁枸橼酸铋抑制SARS-CoV-2的复制，降低了上呼吸道和下呼吸道的病毒载量，并缓解了金色叙利亚仓鼠模型中的病毒相关性肺炎，其机制是铋（Ⅲ）不可逆地置换酶中的锌离子。此发现表明SARS-CoV-2螺旋酶作为一个可用药靶，在铋（Ⅲ）药物或其他金属药物治疗SARS-CoV-2感染的临床潜力[325]。

6.2.32 RNA依赖的RNA聚合酶

RNA依 赖 的RNA聚 合 酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）是冠状病毒复制和转录机制的中心组成部分，是抗病毒药物瑞德西韦（redesivir）的主要靶点。新冠肺炎病毒非结构蛋白12（nonstructural protein 12，nsp12）除了有病毒聚合酶家族聚合酶核心的保守结构外，在其N端还具有一个新发现的β-发夹结构域。瑞德西韦可以与这种聚合酶结合，并抑制冠状病毒复制和转录，该结构为设计新型抗病毒药物提供了靶标[326]。

6.2.33 冠状病毒主要蛋白酶

冠状病毒主要蛋白酶（Mpro，又称3CLpro）是病毒多蛋白加工和成熟所必需，因此被认为是一个有吸引力的药物靶点。抗HCV药物博普雷维尔（bocprevir）和猫传染性腹膜炎（冠状）病毒抑制剂GC376均能通过靶向Mpro有效地抑制Vero细胞中的SARS-CoV-2，这2种抑制剂均能与SARSCoV-2蛋白酶Mpro的催化活性侧结合，进而抑制病毒复制和转录，提示Mpro是一个潜在的抗病毒药物靶点[327]。

6.2.34 DHODH

DHODH抑制剂S312和S416均对包括IAV、ZIKV和埃博拉病毒在内的各种RNA病毒，特别是对SARS-CoV-2具有广谱的抗病毒作用。DHODH基因敲除后，细胞中病毒复制和转录活性较低。S312/S416对于SARS-CoV-2或其他RNA病毒及其变异株均有抑制作用。DHODH可能是治疗SARSCoV-2或其他RNA病毒的关键靶点[328]。

6.2.35 热休克蛋白90

病毒蛋白在宿主细胞中的快速积累使病毒高度依赖包括热休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp90）在内的细胞伴侣。Hsp90抑制剂17-AAG显著抑制MERS-CoV在细胞系和生理相关的人体肠道器官中的增殖同时，Hsp90β的siRNA的耗竭显著地抑制MERS-CoV的复制，并阻止病毒的传播。Hsp90β与MERS-CoV核蛋白（nucleoprotein，NP）相互作用。Hsp90β是维持NP稳定性所必需。此外，17-AAG对SARS-CoV和SARS-CoV-2的增殖有明显的抑制作用。总之，Hsp90是人类冠状病毒MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2的宿主依赖因子，Hsp90可能成为一种有效的抗病毒靶标来对抗人类冠状病毒[329]。

6.2.36 IL-18和IL-22

细菌鞭毛蛋白可以诱导TLR5介导的IL-22和核苷酸结合寡聚结构域样受体C4（nucleotide-binding oligomerization domain–like receptor C4，NLRC4）介导的IL-18细胞因子的表达。IL-18和IL-22通过激活肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IEC）上的同源受体的不同机制独立地抑制轮状病毒（rotaviruse，RV）的表达，IL-22促进IEC增殖和向绒毛尖端迁移，导致作为RV复制部位的高度分化，IEC向肠道内腔的挤出增加。相反，IL-18可以诱导RV感染的IEC细胞死亡，从而直接阻断RV复制周期，导致RV感染的IEC数量迅速下降。这些结果表明，IL-18和IL-22的混合物可能是治疗优先针对IEC细胞的病毒感染的一种手段[330]。

6.2.37 磷脂酰肌醇3-激酶3-磷酸肌醇依赖性蛋白 激酶1

巨噬/自噬是宿主的一种自然防御反应。病毒在其生命周期中已经发展出各种策略来阻止自噬。禽双链RNA病毒属VP3与磷脂酰肌醇3-激酶3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3-recombinant phosphoinositide dependent protein kinase 1，PIK3C3-PDPK1）复合 物的结合通过激活AKT-mTOR途径抑制自噬。VP3的CC1结构域通过与Beclin 1的直接相互作用解离PIK3C3-BECN1复合物，并阻止自噬小体的形成，而VP3的CC3结构域通过直接与PIK3C3结合破坏PIK3C3-PDPK1复合物，并抑制自噬小体的形成和成熟。PDPK1激活了AKT-mTOR通路，通过与AKT结合来抑制自噬。总之，研究确定了VP3将PIK3C3-PDPK1复合物与AKT-mTOR途径联系，并抑制自噬，这是控制病毒复制的关键步骤[331]。

6.2.38 信号转导和转录激活因子1

发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是由新的SFTS病毒（SFTSV）引起的一种危及生命的传染病，目前还没有可用的疫苗或抗病毒药物，该病毒的发病机制尚不清楚。SFTSV感染导致患者大量表达IFN-γ，在培养的细胞中表现出显著的抗SFTSV活性，表明INF-γ在抗SFTSV免疫应答中的潜在作用。STAT1是INF-γ拮抗作用的细胞靶点。SFTSV可以通过非结构蛋白（nonstructural proteins，NSs）与STAT1相互作用介导STAT1进入病毒包涵体；同时，SFTSV病毒感染诱导STAT1蛋白水平下调来阻断INF-STAT1触发的STAT1活动[332]。STAT1是治疗SFTS的潜在靶点。

6.2.39 TNF-α相关凋亡诱导配体

汉坦病毒（hantaan virus，HTNV）感染可诱导原代HUVEC表达TNF-α相关凋亡诱导配体（TNFrelated apoptosis-inducing ligand，TRAIL），并使宿主细胞对TRAIL介导的凋亡敏感。同时，TRAIL干扰可以抑制细胞凋亡，增加HTNV的产生，减少INF-β的产生。通过外源性TRAIL处理，细胞凋亡显著增加，INF-β的产生显著增加，病毒复制水平显著降低。TRAIL治疗显著降低了病毒载量，减轻了病毒诱导的组织损伤，增加了凋亡细胞，并降低了死亡率。TRAIL依赖的细胞凋亡和INF-β的产生可以抑制HTNV的复制，TRAIL可能是治疗HTNV感染的新靶点[333]。

6.2.40 m6A

m6A是大多数真核生物中最普遍的mRNAs内部修饰。人类呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，RSV）的RNA被m6A修饰，这些修饰增强了病毒的复制和致病作用。m6A甲基转移酶的敲除降低了RSV的复制和基因表达，而m6A去甲基酶的敲除则逆转了这一作用。病毒m6A甲基化上调了RSV的复制和致病作用，m6A甲基化可能是治疗RSV的潜在靶点[334]。

6.2.41 病毒感染治疗相关的miRNA靶点

miRNA-192-3p在HBV患者血清中表达降低，可促进HBV DNA水平的升高，加重肝损伤，促进miRNA-192-3p表达可抑制HBV DNA的转录，从而缓解肝损伤，因此，miRNA-192-3p是HBV的调节因子，有可能成为HBV治疗的作用靶点[335]。

6.3 真菌感染作用靶点

6.3.1 组蛋白H2B单泛素化修饰

白色念珠菌（candida albicans）又称白假丝酵母菌，能够在单细胞的酵母态与多细胞的菌丝态之间频繁转换，在潜伏期常表现为酵母细胞型，爆发期表现出菌丝型。组蛋白H2B单泛素化修饰（histone H2B mono-ubiquitination，H2Bub）在白色念珠菌酵母-菌丝转换过程中存在显著改变。H2Bub在酵母状态下保持较低水平，在酵母-菌丝过渡期间显著增加，并且当菌丝转化为酵母时，H2Bub则相应减少。在酵母-菌丝转换过程中，H2B的泛素化与去泛素化分别由E3泛素连接酶Bre1和去泛素化酶Ubp8所调控。抑制Bre1可以减少菌丝的形成，Ubp8的缺失破坏了酵母向菌丝的转化，削弱白色念珠菌的致病性，延长了白色念珠菌感染小鼠的生存时间，为感染早期的抗真菌药物干预提供了一个治疗窗口期[336]。H2Bub可能是治疗白色念珠菌感染的潜在靶点。

6.3.2 谷氨酸代谢相关的酶

NAD+依赖性谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase 2，GDH2）和NADPH依赖性谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase 3，GDH3）在白色念珠菌的形态发生中起重要作用。GDH2或GDH3敲除后均可对白色念珠菌的生长及代谢产生抑制作用[337]。GDH2和GDH3均是维持细胞代谢平衡的关键酶，有望成为治疗白色念珠菌感染疾病的靶标。

6.3.3 真菌烯醇化酶1-纤溶酶原系统

白色念珠菌细胞壁表面的真菌烯醇化酶1（enolase 1，Eno1）可以捕获和激活宿主纤溶酶原系统以损害黏膜上皮和血管内皮细胞。靶向白色念珠菌Eno1的小鼠单克隆抗体mAb12D9可以预防白色念珠菌激活宿主纤溶酶原，防止白色念珠菌侵入宿主上皮细胞和内皮细胞，同时在体内研究中表现出与其他抗菌药物（如阿尼杜拉芬金或氟康酮）协同的抗真菌活性[338]。Eno1可能是治疗侵入性真菌感染的潜在靶点。

6.4 结核病作用靶点

6.4.1 Rv0222-ANAPC2

当人体感染结核菌时，结核菌可以分泌出毒力蛋白Rv0222，Rv0222可与宿主机体中的一种E3泛素连接酶2（anaphase promoting complex subunit 2，ANAPC2）相互作用，并促进赖氨酸-11连接的泛素链吸附到Rv0222的赖氨酸76位置处，抑制机体促炎性细胞因子的表达，有效抵抗来自人体免疫系统的攻击，从而导致结核菌逃离人体免疫系统识别而致病。通过特异性短链发夹RNA来抑制ANAPC2的功能，可以消除Rv0222对促炎性反应的抑制效应[339]，Rv0222-ANAPC2可为新型抗结核药物的开发提供潜在靶点。

6.4.2 Mce2E蛋白

结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，Mtb）的哺乳动物细胞入侵蛋白2（mce2）操纵子编码的Mce2E蛋白中含有一个D模序（一种MAPK结合模序），在巨噬细胞中Mce2E通过其D模序同时抑制ERK和JNK信号通路，导致TNF-α和IL-6的表达降低，抑制了巨噬细胞介导的免疫反应[340]。Mce2E作为一种Mtb毒性因子，具有免疫抑制作用，可能为结核病治疗提供潜在靶点。

6.4.3 早期分泌性抗原靶蛋白6

早期分泌性抗原靶蛋白6（early secreted antigenic target of 6-kDa，ESAT-6）是Mtb分泌的一种免疫保护性抗原蛋白，能够与骨髓衍生的巨噬细胞表面上的TLR2结合，可以激活iNOS/NO信号。NO进一步抑制H3组蛋白第27位赖氨酸三甲基化（trimethylated lysine 27 on histone H3，H3K27），进而上调一系列上皮样巨噬细胞标记分子（epithelioid macrophages marker molecules，EMMMs）基因mRNA转录和相关蛋白表达，诱导巨噬细胞向上皮样巨噬细胞转变[341]，这为Mtb引起肉芽肿发病机制提供了新的证据。因此，ESAT-6可能是抗结核病的潜在靶点。

6.4.4 分枝杆菌膜蛋白3

分枝杆菌膜蛋白3（mycobacterial membrane proteins large 3，MMPL3）在细胞壁合成过程起关键作用，是一个抗结核新药研发的重要靶点。MMPL3由孔隙结构域和12个螺旋跨膜结构域组成，位于该结构域中心的2对天冬氨酸-酪氨酸是质子易位的关键促进剂。MMPL3抑制剂在跨膜区域内结合并破坏天冬氨酸-酪氨酸，可以抑制Mtb的生长[342]。MMPL3是结核病药物的新型靶标，这一结构数据将极大地推动 MMPL3 抑制剂作为新的结核病药物的开发。

6.5 寄生虫感染作用靶点

6.5.1 弹性蛋白酶-1

旋毛虫（Trichinella spiralis）是人畜共患寄生虫。弹性蛋白酶-1（elastase-1，EL-1）是丝氨酸蛋白酶家族的一个成员，广泛分布于生物体中，并在旋毛虫的侵袭和发育中发挥至关重要的作用。EL-1可以和IEC特异性结合，相互作用位点主要位于细胞质和细胞核中，这种结合有助于旋毛虫幼虫侵入宿主的肠道上皮。通过siRNA-291介导的RNA干扰沉默EL-1基因，抑制了EL-1蛋白表达，降低了蠕虫感染性、发育和生殖能力[343]。EL-1可能是针对旋毛虫感染的前瞻性疫苗分子靶标。

6.5.2 寄生虫感染相关的miRNA靶点

广州管圆线虫病是由广州管圆线虫感染引起的人类嗜酸性脑膜炎或脑膜脑炎的一种新发人畜共患 病。MMU-miRNA-101b-3p通 过 与 靶mRNA序列的编码序列CDS结合抑制了超氧化物歧化酶3（superoxide dismutase 3，SOD3）在线虫中的表达，而MMU-miRNA-101b-3p抑制剂可通过增加SOD3的表达，有效地减轻了线虫的氧化损伤[344]。MMUmiRNA-101b-3p可能是治疗线虫感染的潜在靶点。

7 代谢性疾病作用靶点

代谢类疾病指在体内生物化学过程发生障碍时，某些代谢物质如糖、脂肪、蛋白质、嘌呤、钙、铜等堆积或缺乏而引起的疾病。先天和后天致病因素均可造成代谢类疾病，主要包括肥胖及血脂异常、脂肪肝以及糖尿病等。

7.1 肥胖和血脂异常作用靶点

7.1.1 MAP激酶磷酸酶5

在肥胖患者中，脂肪细胞-巨噬细胞相互作用引起的慢性低度炎症是引起脂肪组织功能障碍和代谢疾病的主要原因。MAP激酶磷酸酶5（mitogenactivated protein kinasephosphatase 5，MKP-5）是一种炎症抑制剂，能促进巨噬细胞从M1型转变为M2型，并且通过P38、JNK和ERK/MAPK途径参与肥胖诱导的脂肪组织炎症和棕榈酸（palmitic acid，PA）触发的巨噬细胞炎症[345]。MKP-5可能是肥胖相关疾病的潜在治疗靶标。

7.1.2 甲酰基肽受体2

甲酰基肽受体2（formyl peptide receptor 2，FPR2）是属于FPR家族的一种化学引诱剂受体。在高脂饮食（high fiber diet，HFD）诱导的肥胖小鼠和db/db小鼠的白色脂肪组织中，FPR2表达升高。Fpr2敲除可以减轻HFD诱导的肥胖、高血脂和肝脂肪变性。Fpr2缺失还会升高HFD小鼠体温，减少脂肪量，减少代谢组织中的巨噬细胞浸润和M1极化而抑制炎症，表明FPR2通过调节肌肉能量消耗、巨噬细胞趋化性和M1极化在肥胖症和相关代谢紊乱中起关键作用[346]。FPR2可能成为治疗肥胖症的靶标。

7.1.3 脂肪热激蛋白12A

肥胖患者的脂肪热激蛋白12A（heat shock protein family A member 12A，HSPA12A）表达增加，与体质量指数的增长呈正相关。HSPA12A敲除抑制了原代脂肪细胞前体的分化以及分化过程中过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferatorsactivated receptor，PPARγ）和目标脂肪形成基因的表达，而HSPA12A的过表达促进了这种作用。同时，抑制PPARγ可逆转HSPA12A介导的脂肪细胞分化，HSPA12A表达受PPARγ抑制而下调，受PPARγ激活而上调。总之，HSPA12A通过PPARγ正反馈调节，是脂肪细胞分化和饮食诱导的肥胖的新型调节剂[347]。HSPA12A可能成为治疗肥胖症的新型靶点。

7.1.4 EPO-JAK2-STAT5

促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）与其受体（erythropoietin receptor，EPOR）结合，募集非受体酪氨酸激酶JAK2，并激活下游信号STAT5。激活JAK2-STAT5信号传导后，上调PPARγ共激活因子1α（Pgc-1α）、解偶联蛋白1（Ucp-1）和肉碱棕榈酰转移酶1（Cpt1）、甘油三酸酯脂肪酶（ATGL）等脂质分解代谢相关的基因[348]，促进脂质分解代谢。EPO-JAK2-STAT5为血脂异常的治疗提供了新的治疗靶点。

7.1.5 锌-α2-糖蛋白

锌-α2-糖蛋白（zinc-alpha-2-glycoprotein 1，ZAG）是一种新发现的脂肪因子。ZAG过表达可以减少因LPS导致的血浆TG、非酯化脂肪酸和肝TG的增加，且减弱了炎症反应，抑制了脂肪生成，并改善了炎症过程中的线粒体功能。ZAG的过表达增加了β3-肾上腺素受体（β3-adrenergic receptor，β3-AR）和PKA的表达，诱导了cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化，促进了CREB-CBP复合物的形成，并抑制了NF-κB-CBP复合物的形成，最终减轻了炎症[349]。ZAG通过减弱炎症反应减轻了脂质代谢紊乱，可能成为治疗脂质异常的作用靶点。

7.1.6 维生素D3/TGF-β/Smad轴

维生素D3可以降低TC、TG、LDL-C、ApoB、谷氨酸-丙酮酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）含量，增加HDL-C、ApoAI、SOD、CAT的含量。维生素D3可以显著降低血清和肝组织中TGF-β1、Smad3表达，抑制HLP大鼠中的TGF-β/Smad信号通路来改善血脂代谢、肝功能和AS[350]，维生素D3/TGF-β/Smad轴为高脂血症的治疗提供了潜在新靶标。

7.1.7 肥胖和血脂异常治疗相关的miRNA靶点

在肥胖小鼠的骨髓源性巨噬细胞中，miRNA-34a将营养素超负荷的信号传递给脂肪驻留的巨噬细胞，从而加剧肥胖引起的全身炎症和代谢失调，而通过Klf4的异位表达可逆转miRNA-34a对M2极化的抑制作用及其对炎症反应的刺激作用[351]。miRNA-129-5p在肥胖小鼠的白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）中的含量增加，参与了小鼠体内的脂肪形成。miRNA-129-5p的过表达降低了脂肪细胞分化的关键调节因子脂肪酸结合蛋白4（fatty acid-binding protein 4，FABP4）、CAAT区增强子结合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）、PPARγ等的表达，削弱了褐色脂肪细胞的分化，抑制了WAT的血管基质成分（stromal vascular fraction，SVF）中的脂肪形成及其分化为褐色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）[352]。肥胖小鼠和超重人类肝脏中miRNA-592的表达降低，过表达肝内miRNA-592，可以通过抑制FOXO1的表达改善肥胖引起的高血糖症、胰岛素抵抗和肝脂肪变性[353]。在正常饮食条件下，miRNA-203的表达与能量消耗呈正相关，而miRNA-203的过表达可增强亚WAT褐变。miRNA-203可通过直接靶向Lck/yes 相关新型蛋白酪氨酸激酶（Lyn）来抑制IFN-γ信号途径的激活，改善胰岛素敏感性并抵抗高脂饮食诱导的肥胖症[354]。

7.2 脂肪肝作用靶点

7.2.1 巨噬细胞刺激物1

巨噬细胞刺激物1（macrophage stimulating 1，Mst1）是一种新型的线粒体上游调节因子，在HFD处理的肝脏中明显上调。Mst1敲除可减弱HFD导致的肝损伤和持续的肝细胞活力；Mst1敲低可保护肝细胞免受HFD攻击，从而逆转Parkin相关的线粒体损伤。Mst1可通过AMPK途径调节Parkin的表达，AMPK的抑制可以减弱Parkin相关的线粒体吞噬，改善肝细胞线粒体的凋亡[355]。Mst1是肥胖相关性肝病患者肝保护的潜在靶标。

7.2.2 骨桥蛋白

骨桥蛋白（osteopontin，OPN）通过与其受体整合素αVβ3和αVβ5结合，在补充了游离脂肪酸（free fat acid，FFA）的HepG2细胞非酒精性脂肪肝疾病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）小鼠肝脏中抑制自噬体-溶酶体融合。沉默OPN可减轻自噬损伤并减少脂质积聚，而过表达OPN则显示相反的效果。抗OPNAb抗体的治疗可显著减轻肝脏中脂肪变性和自噬损伤，OPN可能是NAFLD治疗的潜在靶点[356]。

7.2.3 血管紧张素转化酶2

内质网（endoplasmic reticulum，ER）动态平衡的破坏与脂肪变性的发展和向NAFLD的发展有关。ACE2激活可以减轻ER应激，同时降低TG含量，增加细胞内糖原以及下调TG/PA诱导的肝细胞中肝脂蛋白和糖异生酶的表达。ACE2 IKKβ/NFκB/IRS1/AKT介导的途径在ER应激引起的肝脂肪变性中具有显著的缓解作用[357]。ACE2可能是改善NAFLD的潜在新靶点。

7.2.4 RNA结合蛋白5的KH结构域

类固醇急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）家族成员 RNA 结合蛋白5的 KH 结构 域（KH domain containing RNA binding protein 5，QKI5）是一种在RNA转录后水平受调控的RNA结合蛋白，特异性与RNA序列结合，广泛参与RNA的可变剪接、亚细胞定位、稳定性维持和翻译调控。沉默信息调节因子1（sirtuin-1，SIRT1）是一种代谢传感器，可以改善NAFLD。在NAFLD小鼠中，SIRT1使QKI5脱乙酰化，通过PPARα/FOXO1信号通路调节QKI5的表达，进而抑制肝脏中TG合成[358]。QKI5是NAFLD治疗的潜在靶标。

7.2.5 脂肪肝治疗相关的miRNA靶点

在饮食性肥胖小鼠和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的肝脏中，miRNA-378的表达增加。过表达miRNA-378可以增强编码AMP激活蛋白激酶的γ-2调节亚单位（protein kinase AMP-activated non-catalytic subunit gamma 2，Prkag2）的表达，促进NF-κB-TNF-α的炎症途径的激活，进而促进肝纤维化的发展[359]。miRNA-205的过表达可以抑制神经氨酸酶1（neuraminidase 1，NEU1）的表达，进而介导肝脏TG的下调，脂质浓度的减少，并最终抑制脂质的积累[360]。

7.2.6 脂肪肝相关的lncRNA靶点

lncRNA-H19可以与miRNA-130a结合，下调NAFLD相关基因PPARγ、SREBP1、SCD1、ACC1和FASN，抑制脂质蓄积、脂肪形成和TG分泌，lncRNA-H19是NAFLD治 疗 的 潜 在 新 靶 点[361]。lncRNA MEG3（maternally expressed 3）的表达在NAFLD模型中下调，其下调与脂肪生成相关基因呈负相关，MEG3的过表达可以通过与miRNA-21结合以调节低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）的表达并抑制mTOR途径，从而减轻细胞内脂质的蓄积[362]。lncRNA HULC（hepatocellular carcinoma upregulated long non-coding RNA）在NAFLD大鼠的肝组织中表达增加。抑制HULC可以改善NAFLD大鼠肝组织的病理状态、肝功能相关的肝脂质沉积指标和肝纤维化程度，减少肝细胞凋亡。lncRNA HULC有望成为改善NAFLD大鼠的重要靶点[363]。lncRNA Gm15622在HFD小鼠的肝脏和FFA处理的AML-12细胞中高表达。Gm15622可以增加转录调节因子固醇调节元件结合蛋白1c（sterol-regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c）的表达，并促进HFD小鼠肝脏和AML-12细胞的脂质蓄积[364]。lncRNA FLRL2（fatty liver-related lncRNA 2）是广泛分布的核lncRNA，在NAFLD中表达被下调。FLRL2的过表达可减轻脂肪变性，激活Arntl-Sirt1轴，并抑制脂肪生成、ER应激和炎症，而FLRL2的下调则产生相反的作用[365]。在NAFLD中lncRNA NEAT1和Rho相关激酶1（Rho-associated kinase 1，ROCK1）的表达升高，miRNA-146a-5p的表达降低。过表达NEAT1可以通过抑制miRNA-146a-5p表达来促进ROCK1增加，加重脂肪蓄积。敲低NEAT1和ROCK1、过表达miRNA-146a-5p可以通过激活AMPK途径抑制脂质蓄积[366]。lncRNA Gm12664-001水平在高脂诱导的AML-12细胞中显著上调。抑制lncRNA Gm12664-001的表达可以抑制调节miRNA-295-5p的作用，从而降低肝脏TG含量[367]。舒尼替尼耐药的RCC中激活的 lncARSR（lncRNA activated in renal cell cancer with sunitinib resistance）在高脂诱导的动物和细胞模型中高表达。过表达lncARSR可以通过减少YAP1磷酸化来激活IRS2/AKT途径，并进一步增加脂质积累，细胞增殖、侵袭和细胞周期。沉默lncARSR可抑制IRS2/AKT通路，从而通过下调YAP1减少NAFLD小鼠肝细胞的增殖和侵袭，并抑制脂质蓄积[368]。在NAFLD模型中，lncRNA CCTA1（colon cancer associated transcript 1）的表达显著上调，而抑制CCAT1能显著抑制体外脂质滴的积累。过表达lncRNA CCTA1可以增加LXRα的转录并促进LXRα的表达，从而促进脂质滴的形成和NAFLD的发展[369]。

7.3 糖尿病作用靶点

7.3.1 补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白13

补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白13（CTRP13）是一种分泌的脂肪因子，可以改善AS和血管钙化。CTRP13可以增加GTP环水解酶1（GTP cyclohydrolase 1，GCH1）的表达和四氢生物嘌呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的水平，以改善内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的耦合。此外，CTRP13可以挽救高葡萄糖（high glucose，HG）诱导的PKA活性的抑制作用。PKA活性的增加增强了PPARα的磷酸化，将其募集到GCH1启动子，从而激活了GCH1转录，最终激活了内皮舒张功能。CTRP13可能是糖尿病性血管病的潜在治疗靶点[370]。

7.3.2 葡萄糖敏感的转录因子

葡萄糖敏感的转录因子（MondoA/ChREBP）通过环境依赖性控制全身性葡萄糖代谢。在正常的生理条件下，MondoA/ChREBP协同维持全身的葡萄糖稳态和能量代谢。但在慢性能量过剩的条件下，代谢组织中MondoA/ChREBP的表达失调通常会导致胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），这是2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2D）发生的前提[371]。靶向MondoA/ChREBP可用于对抗人类的T2D及其并发症。

7.3.3 Lin28a

Lin28a可以在体外和体内预防链脲佐菌素（STZ）诱导的β细胞破坏的胰腺β细胞死亡，Lin28a/let-7轴是胰腺β细胞功能的重要调节剂，有助于治疗诸如糖尿病等代谢性疾病，Lin28a可能是治疗糖尿病的关键靶点[372]。

7.3.4 糖尿病治疗相关的miRNA靶点

在妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）模型中，miRNA-222表达显著升高，下调miRNA-222可以促进CXCR4上调并提高机体对胰岛素敏感性和胰岛素水平，同时抑制GDM模型的凋亡、炎症和胰高血糖素水平[373]。在自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes，ADM）患者中，miRNA-143-3p表达上调。抑制miRNA-143-3p会上调FOSL2（FOS like 2）表达，从而导致IL-2、TNF-α和IFN-γ的表达下调，IL-6的表达上调，激活miRNA-143-3p则逆转这一作用[374]。miRNA-802在肥胖小鼠模型的胰岛中增加，抑制miRNA-802会损害胰岛素的转录进而损害Ca2+信号传导，从而抑制钙内流并减少胰岛素分泌[343]。

7.3.5 糖尿病治疗相关的lncRNA靶点

lncRNA MALAT1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1）在T2D中 高 表 达，并且与胰岛素抵抗和抵抗素水平呈正相关。沉默MALAT1可降低胰岛素抵抗，同时，过表达MALAT1可以促进其与miRNA-382-3p结合以上调抵抗素（resistin）[375]。lncRNA MALAT1是T2D治疗的潜在新靶点。

8 罕见病作用靶点

8.1 Alport综合征作用靶点

通过抑制TGF-β1，可阻止基质及足突细胞足部的扩张，但不能阻止足突细胞足部病变进程[376]。阻断TGF-β1可能成为治疗Alport综合征的新方向。

8.2 天使综合征作用靶点

8.2.1 亨廷顿相关蛋白1

自噬调节因子亨廷顿相关蛋白1（huntingtin associated protein 1，HAP1）在天使综合征（angelman syndrome，AS）小鼠中表达增加，其通过与Beclin1-ATG14-PIK3C3复合物相互作用促进自噬的启动，导致PI3K活性增加，神经功能异常，而抑制自噬可部分挽救树突棘形态[377]。HAP1可能成为该天使综合征的治疗靶点。

8.2.2 Ube3a

泛素蛋白连接酶E3A （ubiquitin protein ligase E3A ，Ube3a）基因产物具有泛素连接酶和转录共激活因子的双重作用。Ube3a功能缺陷或表达异常会导致天使综合征的发生。针对Ube3a底物和Ube3a作为转录共激活因子的作用研究将为治疗天使综合征提供新的靶点[378]。

8.3 成骨不全症作用靶点

8.3.1 Wnt诱导信号通路蛋白-1

Wnt诱导信号通路蛋白-1（Wnt family member 1，Wnt1）在成骨细胞功能、骨发育和骨稳态中起重要作用，其突变会导致成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI），又称脆骨病。在骨髓间充质祖细胞中条件基因敲除Wnt1导致小鼠严重骨折，类似于严重的成骨不全[379]。Wnt1可能是治疗成骨不全症的药物靶点。

8.3.2 丝束蛋白3

丝束蛋白3（plastin 3，PLS3）广泛表达于固体组织中，其参与细胞骨架中肌动蛋白束的动态组装和分解，在骨骼发育调控中具有一定作用。PLS3突变会导致罕见的连锁X成骨不全的发生。PLS3基因敲除导致肌肉变形，PLS3过表达导致小鼠肌肉纤维尺寸增加[380]。PLS3可能是治疗成骨不全症的新靶点。

8.4 急性间歇性卟啉症作用靶点

丙氨酸合成酶-1（5'-aminolevulinate synthase 1，ALAS1）是肝脏血红素合成途径的限速酶。在急性间歇性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）患者中，血红素需求增加导致ALAS1表达上调[381]。抑制ALAS1活性可能成为治疗AIP的新方向。

8.5 杜氏肌营养不良症作用靶点

8.5.1 血幼素

血幼素（hemojuvelin BMP co-receptor，HJV）是一种膜结合蛋白，在杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）患者和mdx小鼠以及老年人肌肉中显著下调，HJV基因敲除小鼠显示肌肉萎缩、纤维化，减少跑步耐力和肌肉力量，而HJV基因的过表达通过直接与TGF-βⅡ受体作用于肌膜抑制TGF-β1/Smad3信号通路，从而减缓营养不良和年龄相关的肌肉萎缩[382]。HJV有望成为改善DMD及年龄相关的肌肉萎缩的治疗靶点。

8.5.2 粒体中的微肽

定位于粒体中的微肽（micropeptide in mitochondria，MPM）在C2C12成肌细胞体外分化、体内出生后早期骨骼肌发育和心脏毒素损伤后的肌肉再生过程中上调。MPM沉默会抑制C2C12成肌细胞向肌管的分化，而MPM过表达则能刺激C2C12成肌细胞向肌管的分化，MPM敲除小鼠表现出骨骼肌纤维较小，肌肉性能更差，肌肉再生受到损害现象[383]。MPM可能是肌肉营养不良治疗的潜在靶点。

8.6 重症肌无力作用靶点

8.6.1 SNHG16

小核糖核酸宿主基因16（small nucleolar RNA host gene 16，SNHG16）作为ceRNA在免疫过程中发挥着重要作用。SNHG16在重症肌无力（myasthenia gravis，MG）患者的外周血单个核细胞中表达上调，敲除SNHG16基因可以抑制Jurkat细胞的增殖，促进细胞凋亡，同时也发现SNHG16通过结合let-7c-5p来调控MG关键基因IL-10的表达[384]。SNHG16有望成为MG新的治疗靶点。

8.6.2 IL-27

IL-27水平在MG患者血清中高表达，经过免疫球蛋白治疗后显著降低，且IL-27可增强叉头盒P3（forkhead box P3，FoxP3）的表达和功能，从而导致调节性T细胞促进MG病理过程[385]。抑制IL-27可能具有调节特异性免疫信号、维持免疫稳态作用。IL-27有希望成为MG早期诊断指标和治疗的潜在靶点。

8.6.3 重症肌无力治疗相关的mRNA靶点

miRNA-143在MG小鼠胸腺组织中低表达，与CXCL13的表达率呈负相关，与MG的发展也呈负相关。miRNA-143基因过表达可以抑制CXCL13，降低胸腺细胞的活性，加速胸腺细胞的凋亡，从而发挥MG治疗效应[386]。miRNA-143有望成为治疗MG的新靶点；miRNA-653在MG小鼠胸腺组织表达降低，同时负调控三结构域基序9（tripartite motif 9，TRIM9）并促进TRIM9表达增加，在胸腺细胞中miRNA-653过表达或TRIM9缺失均可以抑制胸腺细胞活力，抑制细胞周期进程，诱导细胞凋亡，改善MG疾病[387]。

9 结语

针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐药性致病菌感染、结核病、乙型肝炎和艾滋病、人感染禽流感病10类（种）疾病，中国提出要自主创制疗效好、毒副作用小、市场前景大和具有自主知识产权的新药。随着生命科学和医药领域技术的发展，近年中国学者在疾病的发生机制和药物作用靶点研究领域取得众多的成果，在研究水平上大幅提高，逐步与国际接轨，接近发达国家的水平。

发展具有自主知识产权的医药产业需要有人才、技术、条件、产业和经济5个方面的基础，特别是需要有原创性的基础科研成果的支撑。其中的新药靶点研究属于技术范畴的基础研究，是原始创新的基础之一。药物靶点的研究虽然距离临床应用和产业化还有相当的距离，但这是原始创新的开端之一。创新药物的研究开发模式之一是始于新的药物作用靶点的发现，并在此基础上发现新药，历经临床前、临床的系统研究，直至产业化，是一个有机衔接的长达10～15年连续过程。通过国家在“十二五”和“十三五”期间对于我国制药企业和药品研发机构的综合创新能力的大力培育，创新药物研究开发的重心不断前移，建立形成以企业为主体、产学研紧密结合的创新药物研究开发的新格局和新模式。但是在新药靶点相关的原创性基础研究领域，由于与产业化距离尚远，因此在重视程度和资金投入方面还较为欠缺。今后，还需要国家和企业对于基础研究能有更多的前瞻性的投入与支持。随着新药靶点研究进一步深入和拓展，必将不断取得突破性进展，使创新药物研究开发的能力与我国创新药物研究开发快速发展的需求相适应。

致谢：

感谢中国药科大学新药筛选中心的陆茜、张琴、何慧、周绍芸、崔苗青、郁婧仪、黄鑫亮、柳沙沙、金铭、苗春萌、魏楚菁、夏子茵、赖竹兰、洪晖涛（排名不分先后）在收集和整理资料中均做出重要贡献。