染色体平衡易位致不良孕产史3例报道

邹甜甜， 费安兴， 魏莉平， 柯海燕， 方欣怡， 李 胜

（鄂东医疗集团黄石市妇幼保健院 湖北理工学院附属妇幼保健院儿童医院医学检验科，湖北 黄石 435000）

染色体平衡易位是指染色体片段发生位置改变，但遗传物质无变化的现象。染色体平衡易位携带者由于本身遗传物质无变化，大多数表型正常，但在生殖细胞配子生成过程中，通过细胞减数分裂，染色体发生交换和分离，形成不同比例的不平衡配子，再生育就可能发生反复流产以及胎儿出生缺陷等不良孕产事件，遗传咨询门诊需关注这类生育健康问题的临床咨询。本研究报道3例染色体平衡易位的异常染色体核型。

1 病例资料

1.1 病例1

病例1，女，26岁，表型正常，自诉此次怀孕为首次妊娠，既往无流产史，此次孕16周行无创胎儿游离DNA（noninvasive prenatal testing，NIPT）检测，附加报告提示1号染色体异常，B超显示胎儿发育异常，呈颅面部畸形，发育迟缓，胎儿先天性心脏病等表型特征。行羊水穿刺，胎儿染色体核型分析结果为46，XN，add（15）（q26），染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）结果显示1号染色体有68.3 Mb的重复，位置在1号染色体q25.3q44区域；同时在15号染色体q26.3区域有1.2 Mb的缺失，查询孟德尔遗传疾病（online mendelian inheritance in man，OMIM）数据库，染色体重复和缺失区域包含大量基因，如WNT9A、WNT3A、ALDH1A3、LRRK1、CHSY1、VIMP、SNRPA1、PCSK6、TM2D3，可能导致发育迟缓、认知障碍、马蹄内翻、先天性心脏病、视力异常等。经患者及家属同意，于孕24+3周时终止妊娠。患者平时健康状况良好，无不良嗜好，否认遗传病家族史，未接触有毒、有害物质及放射线。入院后血液检查结果显示：肝功能、肾功能、心肌酶谱、血糖、血脂均正常，甲型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和梅毒抗体均为阴性，乙型肝炎表面抗体阳性。患者自诉还有一姐姐，表型正常，已育有一子，无流产史。患者父母健康状况良好。细胞遗传学检查：在签署《染色体核型检查知情同意书》后，采集患者夫妇外周血，患者核型为46，XX，t（1；15）（q25；q26.1），见图1；其丈夫外周血染色体核型正常，为46，XY。

图1 病例1染色体核型分析

1.2 病例2

病例2，女，22岁，表型正常，自诉首次妊娠16周左右，B超检查发现胎儿先天性心脏病伴结构畸形，后选择终止妊娠，2个月后再次来黄石市妇幼保健院就诊。常规检查结果示：白带常规Ⅱ级，肝功能、甲状腺功能（促甲状腺激素、甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸）、肿瘤标志物5项[甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA125、CA72-4]、凝血功能、血常规均正常，其他感染性疾病指标（HIV、梅毒和乙型肝炎表面抗原等）均为阴性。患者自诉还有一姐、一弟，表型均正常，姐姐育有一子，表型、智力正常，曾经人工流产1次，弟弟尚未婚配，母亲表型正常，曾自然流产2次，父亲身体状况良好。细胞遗传学检查：在签署《染色体核型检查知情同意书》后，采集患者夫妇外周血，患者核型为46，XX，t（5；14）（ q22；q32.1），见图2；其丈夫外周血染色体核型正常，为46，XY。CMA结果示，患者5号染色体q22区域存在78 Mb重复，14号染色体q23.1存在17 Mb缺失，查询OMIM数据库，染色体重复和缺失区域涉及KCNN2、CALM1、RTN1等基因，可能导致胎儿出现先天性心脏病、发育迟缓等。

图2 病例2染色体核型分析

1.3 病例3

病例3，女，28岁，表型正常，自诉4次流产史，行稽留流产术后至黄石市妇幼保健院妇科门诊就诊。性激素水平正常，除染色体核型检查外未进行其他分子遗传学检查。细胞遗传学检查示：在签署《染色体核型检查知情同意书》后，采集患者夫妇外周血，患者核型为46，XX，t（2；14）（p23；q24.2），见图3；其丈夫染色体核型正常，为46，XY。

图3 病例3染色体核型分析

2 讨论

染色体相互易位包括平衡易位和罗氏易位，染色体平衡异位是发生反复流产或死胎的夫妇中常见的染色体结构异常，由于染色体平衡异位携带者并无遗传物质丢失，故不会有具体的临床表现，因而常被忽略，但携带者的生殖细胞在减数分裂过程中会形成不正常的配子，从而产生不平衡易位[1]。染色体平衡易位在人群中的发生率为1‰～2‰[2]。理论上，后代遗传既可能正常，也可能同样面临自然流产、死胎、畸形等严重问题。根据染色体断裂位点、性别和年龄等因素影响，染色体平衡易位携带者生育风险不同，染色体易位自然妊娠风险高，容易导致早孕期流产[3]。

本研究3例染色体平衡易位患者中，1例表现为反复性流产，2例为胎儿畸形，符合上述规律。有文献报道平衡异位区段与引产胎儿的临床表现存在高度关联性[4]。周汝滨等[5]的研究结果显示，490例有异常孕产史夫妇染色体核型中，常染色体平衡易位占3.57%（35/980），染色体畸变与孕妇反复流产或胚胎停育等临床表现相关，虽与本研究报道的染色体核型不同，但本研究3例患者也存在胎儿流产或畸形。陶华娟等[6]报道了1例染色体平衡易位导致多次流产、胚胎停育的孕妇，G显带染色体核型分析结果显示，孕妇的染色体核型为46，XX，t（1，15）（p36；q32），1号和15号染色体发生平衡易位，但与本研究报道的染色体区段（1号和15号长臂发生染色体片段易位）存在差异。王静[7]报道了1例复杂性染色体的不孕患者，染色体核型为45，XX，t（5；14）（q12；q11.2），rob（14；21）（q10；q10），不孕病因为输卵管堵塞；5号染色体和14号染色体长臂断裂点与本研究不同。李静[8]报道了1例有2次流产史，胚胎停育2次的女性，其丈夫染色体核型为46，XY，t（2；14）（q23；q13），与本研究报道的染色体核型和染色体区段不同。染色体平衡易位携带者一般推荐通过人类辅助生殖技术进行生育，基于染色体显微切割技术和高通量测序技术，通过胚胎植入前筛查和单核苷酸多态性位点进行连锁分析，可以区分平衡易位染色体断裂点遗传信息，阻断平衡易位染色体携带者的垂直遗传，能够有效帮助携带有染色体平衡易位的家族获得健康子代[9-10]。