舒肝解郁胶囊辅助治疗对胃癌前病变患者的影响研究#

杨瑞征 韩大正 杨文义 郭二涛 武利萍 魏书堂 闫春晓 谭莉霞 仝甲钊 王航宇 杨国威

（河南大学第一附属医院消化内科一病区，河南 郑州 475000）

国际癌症研究机构研究结果显示，2018年全球胃癌新发病例约103 万，发病率占恶性肿瘤的第5 位，中国胃癌发病人数约在 69.7 万，占比世界总发病人数的76.67%[1]。胃镜检查可提前发现胃黏膜病变，如慢性胃炎、胃黏膜肠上皮化生（Intestinal metaplasia，IM）、上皮内瘤变（异型增生）[2]等易发生癌变的胃黏膜病理组织学变化—胃癌前病变，若能定期复查、早期干预治疗，在一定程度上可减少胃癌的发病率和致死率。IM 被认为是低级别上皮内瘤变的前驱，逐渐发展为高级别上皮内瘤变和胃腺癌。胃癌前病变患者中血清胃泌素17 水平（Gastrin 17，G-17）、胃蛋白酶原I（Pepsinogen I，PG-I）、PG-Ⅱ及胃蛋白酶原受体（Pepsinogen receptor，PGR）在不同时期变化各异[3]。通过观察患者血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平变化，内镜下黏膜表现及病理组织学变化，可了解胃癌前病变的进展情况。本研究纳入2016 年2 月到2017 年6 月我院就诊的90 例IM 患者，探讨舒肝解郁胶囊辅助治疗胃癌前病变的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2016 年2 月到2017 年6 月我院就诊的90 例IM 患者，根据治疗方案不同，分为对照组和观察组，每组45 例。对照组男20 例，女25 例；平均年龄49.13±6.65 岁；发病部位胃体18 例，胃窦27 例；伴有精神紧张、焦虑者36例。观察组男 16 例，女 29 例；平均年龄49.56±7.12 岁；发病部位胃体20 例，窦25 例；伴有精神紧张、焦虑者40 例。两组患者基线资料比较无明显差异（P＞0.05），具有可比性。本研究通过河南大学第一附属医院伦理委员会审批。

纳入标准 ①2 w 内未服用质子泵抑制剂、铋剂，1 m 内未服用抗生素，HP 检测阴性者；②符合胃黏膜IM 诊断标准；③均已完善胃镜检查，病理结果提示中度IM；④同意本研究采用的治疗方案，配合定期随访、复查血清、胃镜、活检，签署知情同意书。排除标准 ①既往行胃IM、异型增生内镜下治疗手术、化疗、放疗或免疫治疗者；②合并有异型增生、胃黏膜下肿物、食管胃底静脉曲张、心、肺、肾功能不全、脑梗塞、食管癌、结肠癌、肝癌及胆系肿瘤者；③患有严重的精神疾病和（或）心理疾病的患者；④处于妊娠期或哺乳期的女性。

1.2 方法

对照组：服用雷贝拉唑钠肠溶胶囊（购自珠海润都制药股份有限公司；批准文号：国药准字H20 050228；规格：10 mg），10 mg bid 餐前15-30 min 口服。

观察组：在对对照组用药的基础上，雷贝拉唑钠肠溶胶囊服药方法和剂量与对照组相同。加用舒肝解郁胶囊（购自四川济生堂药业有限公司；批准文号：国药准字Z20 174037；规格：0.36 g）2 粒 bid 餐后15-30 min 口服。

初次检查后连续服药8 w，之后根据临床症状，对照组继续服用雷贝拉唑，观察组继续服用舒肝解郁胶囊联合雷贝拉唑，临床症状缓解可停药观察，若反复出现临床不适，可反复服用相应药物直到临床症状缓解方可停药。

1.3 观察评价指标

（1）比较两组血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平。治疗前，治疗第1、2、3、4、5 y 复查时，抽取患者晨起空腹静脉血大约5 mL，以3500 rpm 的速率离心10 min（离心半径10 cm），留取上层血清，置于-20 ℃冰箱备用。利用ELISA 法检测血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平，检测步骤严格按照试剂盒说明书操作。

（2）比较两组内镜检查、病理学检查。治疗前，治疗第1、2、3、4、5 y 复查时，进行内镜检查和病理学检查，内镜下采用白光、放大内镜和亚甲蓝染色观察，病理学采用常规HE 染色法。

1.4 统计学方法

使用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理。计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用例与百分数（n（%））表示，采用χ2检验或非参数检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 同年两组G-17 和PG 水平比较

治疗前，治疗第1、2、3 y，两组同年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平无显著差异（P＞0.05）。治疗第4、5 y，与对照组比较，观察组G-17、PG-Ⅱ明显降低，PG-I、PGR 明显升高，组间比较，差异显著（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前、治疗后1-5 年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平比较（，n=45）

表1 两组治疗前、治疗后1-5 年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平比较（，n=45）

注：与同时间段对照组比较，*P＞0.05，#P＜0.05。

2.2 两组内镜下病变进展及病理组织学变化比较

与治疗前的镜下主要表现、病理学表现比较，治疗后1-3 y 复查，两组镜下表现，均未见病变面积增大，未见局灶炎症或糜烂加重；两组病理学未见进展或逆转，即病理提示仍为中度肠上皮化生，未见异型增生。

第4 y 复查，内镜下肉眼观察，发现对照组7 例患者出现变化，其中1 例面积较前有所增大，局灶黏膜较既往无进展；6 例病变部位出现炎症、糜烂较前进展。观察组1 例出现病变局部炎症较前进展，病变面积无改变。光镜下高倍视野所见，对照组10例出现组织学改变，其中3例患者发生高级别的上皮内瘤变，7 例患者发生低级别的上皮内瘤变。观察组1 例患者出现组织学改变，且为低级别的上皮内瘤变。

第5 y 复查，内镜下肉眼观察，发现对照组21 例患者出现变化，其中5 例面积较前有所增大，局灶黏膜较既往无进展；16例病变部位出现炎症、糜烂较前进展。观察组4 例患者进展，其中3 例面积较前增大，局灶黏膜炎症未进展；1 例患者局灶炎症较前加重。光镜下高倍视野所见，对照组26 例出现组织学改变，其中12 例患者发生高级别的上皮内瘤变，14例患者发生低级别的上皮内瘤变。观察组6 例患者出现组织学改变，均为低级别的上皮内瘤变。

治疗第4、5 y，与对照组比较，观察组内镜下和病理学表现病情恶化发生进展的比例明显降低（P＜0.05）。见表2，图1、图2。

图1 对照组（a）和观察组（b）的内镜下表现比较

图2 对照组（a）和观察组（b）病理表现比较

表2 两组治疗第4、5 年内镜下及病理学恶化变化比较（例（%），n=45]）

2.3 不良反应发生率

两组患者均未出现明显恶心、呕吐、过敏等不良反应。

3 讨论

本文结果显示，疏肝解郁胶囊辅助雷贝拉唑肠溶胶囊治疗胃黏膜IM 短期两组无显著差异，长期效果显著，治疗第4、5 y，观察组内镜下白光和放大内镜观察、病理组织学变化及血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 等均明显优于对照组。该结果与候聪颖[3]、陈秀勤[4]、刘兵等[5]的报道相吻合。

IM、异型增生直到癌变等过程中，胃黏膜局灶炎症呈高反应状态PG-Ⅱ水平可随胃黏膜炎症进展持续性升高或者升高到一定水平后保持稳定。由于PG-I 水平降低，PG-Ⅱ水平升高，所以作为比值的PGR 水平会较低。内镜下肉眼观察，结合临床经验行亚甲蓝喷洒染色，即美兰染色，可显著提胃癌和癌前病变的检出率。相关研究显示[6]，内镜下进行美兰染色可显著提升胃癌的癌前病变以及早癌的检出率，并能有效指导内镜下的病灶活检。

相关研究结果显示，胃癌或癌前病变患者大多伴发有焦虑抑郁情绪，药物治疗相关疾病的同时，采用具有疏肝解郁功能的中药，不仅可以调节患者情绪，还可以缓解患者的病情，改善癌症及癌前病变各种血清的生物学指标[7-9]。

本研究在质子泵抑制剂治疗基础上采用舒肝解郁胶囊辅助治疗，舒肝解郁胶囊具有舒肝解郁，安神健脾功效，其为中成药制剂，携带方便，易被患者接受，主要成分为刺五加、贯叶金丝桃，

刺五加的主要功效是补精益气、强筋健骨、安神；贯叶金丝桃的主要功效是解郁疏肝、止痛安神[10]。刺五加对多巴胺神经元具有较好的保护作用，还具有抵抗疲劳、镇静镇痛、增强免疫力的功效。有相关研究显示，贯叶金丝桃提取液有杀菌和促进创伤愈合的功效[11]。

因此，舒肝解郁胶囊辅助雷贝拉唑肠溶胶囊治疗胃癌前病变效果优于单独西药治疗，远期疗效可观，可延缓或控制病变的进展，临床工作中应考虑到情志因素对胃黏膜病变的影响。