疣状血管畸形十例及文献回顾性分析

杨李桦 刘 莲 夏林欢 李晓雪 蒋 献

四川大学华西医院皮肤性病科，四川成都，610041

疣状血管畸形(verrucous venous malformation，VVM)，原称疣状血管瘤，是一种少见的血管畸形，通常出生时皮损即出现，随年龄增长增厚，面积随身体发育成比例增大，性别比例无明显差异[1]，报道多为病例报道。皮损表现为边界较清的不规则暗红色斑块，随年龄增长表皮角化逐渐加重，可伴有出血、破溃和继发感染等。本病目前的首选治疗方式为手术切除，但术后复发率较高[2]。因此本研究回顾分析了本院10例VVM病例，并结合文献资料分析本病的人口统计学数据、临床表现、治疗进展等，旨在提高对该病的认识。

1 资料和方法

1.1 临床资料 本研究回顾性分析了2009年7月至2022年3月本科室就诊的10例VVM患者，均经组织病理活检后确诊。并采集了10例VVM患者的人口统计学数据(包括：年龄、性别、发病年龄等)、临床表现、临床诊断、组织病理、治疗及随访情况，进行回顾性分析。

1.2 文献资料 采用主题词+自由词的检索策略，使用中文检索词“疣状血管畸形、疣状血管瘤”和“verrucous hemangiomas、verrucous venous malformation”等，检索中国知网(CNKI)和PubMed数据库中 2000-2022年间发表的相关中英文文献，排除非中文或英文文献、病例资料不完全以及可能重复的病例。

1.3 统计学方法 所有数据均使用Microsoft excel，GraphPad prism进行处理，数据保留小数点后两位。

2 结果

2.1 收治患者情况

2.1.1 一般资料 10例VVM患者中男3例，女7例；年龄1～53岁，中位年龄为14.5岁。9例患者出生时即发病，1例患者3岁时出现皮损，均无明显诱因，无家族史。

2.1.2 临床表现及临床诊断 皮损一般单侧分布，以下肢为主(表1)。皮损表现为边界不规则的暗红或紫红色斑块，密集排列趋于融合，斑块表面增厚粗糙呈疣状，随年龄增长角化程度可加重、颜色逐渐加深；轻微外伤后容易出血和感染。9例患者皮损表现为不规则紫红色斑块，其中5例可见破溃、结痂；1例患者皮损表现为过度角化，表面粗糙坚硬，沿肢体呈条带状分布并形成铠甲样外观。其中1例下肢病例的病变范围广，呈匐行性扩展，上至臀部，下至足踝(图1)。

1a：患儿，男，1岁。左踝部紫红色斑块伴疣状增生；1b：患者，女，39岁。右小腿紫红色斑块，呈匍行性，密集排列且趋于融合；1c：患者，男，53岁。右手背过度角化呈铠甲样；1d：患者，女，19岁。左上臂紫红色不规则斑块；1e：患者，女，15岁。右大腿内侧不规则紫红色斑块

2.1.3 组织病理 本研究纳入患者均已完善皮肤病理活检，10例患者病理组织主要表现为表皮角化过度、棘层不规则增生、乳头瘤样增生；真皮全层至皮下组织可见管径大小不一、扩张畸形的薄壁毛细血管样和海绵状血管，管腔高度扩张并充满红细胞，以真皮乳头层为著；腔壁有单层扁平内皮细胞，细胞增生不明显，皮下组织可见少量管腔较大的畸形血管(图2)。

2a～2c：低倍镜下可见表皮角化过度，真皮层可见大量管径大小不一的扩张血管，皮下组织可见少许扩张血管(HE，×40)；2d：表皮高度增生并角化过度、棘层不规则增生，真皮层可见扩张血管(HE，×100)；2e、2f：高倍镜下可见扩张畸形的薄壁毛细血管样血管，腔壁有单层扁平内皮细胞，管腔内大量红细胞存在(HE，2e:×100;2f:×400)

2.1.4 治疗和随访 4例患者手术切除后随访无复发，其中，1例患者仅切除部分皮损，余皮损部位无明显变化。1例患者外院使用冷冻治疗，治疗效果欠佳。6例患者皮损易破溃出血，其中2例运动后疼痛，2例有阵发瘙痒症状。5例患者由于症状较轻，仅临床随访观察(表1)。

表1 10例疣状血管畸形患者人口统计学信息及临床资料

2.2 文献及临床资料分析 本研究回顾分析了2000-2022年国内外文献报道的VVM病例共169例，包括本研究中的10例病例，共计纳入179例VVM患者。其中男97(54.19%)例，女82(45.81%)例；年龄5个月至79岁，平均年龄为16.0岁。大多数患者出生时即发病，患者数为142(142/179，79.33%)例，10岁以前发病患者数为(171/179，95.53%)例。

常见受累部位是下肢(118/179，64.84%)，其次为上肢(46/179，25.27%)和躯干(16/179，8.79%)，头颈(2/179，1.1%)，1例患者皮损遍布四肢、躯干、头颈；38例患者伴有皮损破溃出血，34例伴疼痛，11例伴溃疡，5例伴感染，3例伴瘙痒，3例伴肿胀感，3例伴局部不适感，2例伴软组织肥大，2例伴皮温升高，1例伴活动功能障碍，1例伴轻微烧灼感，1例伴渗液，1例伴多汗。

97例(54.19%)患者选择手术切除，术后5例复发，1例失访；32例患者(17.88%)使用二氧化碳激光、氩激光、双波长脉冲染料激光/掺钕钇铝石榴石激光等治疗，疗效欠佳；19例(10.62%)患者选择了冷冻治疗，效果欠佳；9例(5.03%)使用雷帕霉素、平阳霉素、普萘洛尔、泼尼松或地奥司明，其中雷帕霉素可缓解出血、溃烂等症状，其余均无明确疗效；3(1.12%)例患者选用电凝治疗，1例1年后无复发，2例失访；3(1.12%)例患者仅外用氢化可的松或表皮生长因子，无明显疗效；1例(0.56%)患肢使用高频电刀，半年内未复发。15例患者拒绝手术或药物治疗，随访观察皮损无明显进展或缓解。

3 讨论

疣状血管畸形，旧称“疣状血管瘤”，于1967年首次作为独立病种被报道，主要以个案报道形式出现[3，4]。在2018年的ISSVA分类中，VVM归为单纯性静脉畸形中少见的血管畸形[5]。通常出生时VVM皮损即出现，其面积随身体发育成比例逐渐增大、厚度和大小随年龄增长增加，该病无遗传性，患者的性别比例无明显差异[6]。VVM的发病机制尚不清楚，可能与MAP3K3体细胞错义突变相关：Couto等[7]对6例患者行全外显子测序，3例患者皮损组织中检测出MAP3K3基因体细胞突变(NM_002401.3, c.1323C>G; NP_002392, p.Iso441Met)；Schmidt等[1]通过数字微滴PCR在6例患者中检出3例MAP3K3基因体细胞突变。VVM无自限性，且病情通常随年龄增长加重，常有反复出血、疼痛等症状，严重影响患者的外貌和生活质量，因此早期的诊断和治疗是必要的。VVM的临床表现常易于与局限性血管角皮瘤相混淆，然而局限性血管角皮瘤的病变主要位于表皮层和真皮浅层，然而VVM的病变累及表皮层、真皮全层及皮下组织[8]。

VVM的治疗仍然有较多的难点，目前手术切除仍为一线治疗选择。但手术后复发率较高，大面积皮损患者需要多期手术。肖莉等[2]研究中纳入69例患者，其中18例为手术后复发的患者，12例由于皮损较大需行多期手术。另一项研究中的28例患者有8例手术后复发，7例为需多期手术的大面积皮损患者。普遍认为手术切除VVM范围为皮损周围1 cm，不完全切除可能导致复发、加重。本研究中60%患者皮损面积较大，拒绝手术治疗，选择观察随访。激光治疗通常仅能缓解VVM部分症状(出血、角化过度等)，不能解决深部的病变，需联合其他治疗，例如手术切除、冷冻治疗等[9]。文献报道，8例皮损体积较大(15～40 cm2)的患者使用了多种激光治疗以改善皮损外观和症状，包括二氧化碳激光(10～30 W连续波模式)、脉冲染料激光595 nm(7 mm, 2 ms, 10～12 J/cm2)和双波长脉冲染料激光/掺钕钇铝石榴石激光(脉冲染料激光：7 mm, 10 ms, 10 J/cm2；掺钕钇铝石榴石激光：15 ms, 50～100 J/cm2)。5例治疗超过了10次，3例患者进行了1～10次的治疗，患者治疗应答率在25%～100%，皮损外观以及出血症状有较大改善。二氧化碳激光改善表浅过度角化最有效，脉冲染料激光处理浅层血管、改善早期角化的效果较好，双波长脉冲染料激光/掺钕钇铝石榴石激光可以处理表浅甚至深部的血管，但手术切除深部病变依旧是必要的[10]。Yang等[11]随访的23例患者中，14例患者一期手术后平均随访时间9.9年内无复发，6例患者皮损较大，多期手术后去除了大部分皮损，并联合二氧化碳激光、氩激光、染料激光等维持外观，在平均随访时间为9.1年中对临床效果满意，3位患者未完成手术。手术后易复发、皮损面积较大以及手术配合度差的患者，常见的治疗方式通常无法达到满意的治疗效果，因此更为安全有效的治疗方式仍然需要进一步研究和探讨。

近年来雷帕霉素在多种脉管性疾病的治疗中显示出较好的治疗效果，如：淋巴管畸形、卡波西形血管内皮瘤和卡波西肉瘤等[12]。雷帕霉素是一种低毒性的大环内酯类抗生素，为雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂[13]。雷帕霉素作用于mTOR通路并形成抑制mTOR复合物激活的复合体，从而减少蛋白合成，诱导细胞凋亡，抑制细胞迁移，降低血管内皮生长因子表达，具有抗血管、淋巴生成的治疗作用[14]。因此，有学者尝试采用雷帕霉素治疗VVM。一项回顾性研究中，10例VVM患者在口服雷帕霉素(0.8 mg/m2，日2次)后，中位有效应答时间为25个月，雷帕霉素的随机血清水平为6～15 ng/mL，皮损明显缩小[15]。另一项病例报告中，患者口服雷帕霉素(0.8 mg/m2，bid)3年，第1年每3个月进行随访，后两年每6个月随访，雷帕霉素的随机血清水平为6～15 ng/mL，皮损缩小，破溃出血、溃疡、继发感染等症状缓解，部分改善了皮损导致的活动受限[12]。尽管雷帕霉素治疗VVM具有一定的疗效，但其具体的治疗机制尚不明确。既往研究发现VVM的血管内皮细胞呈GLUT-1、WT-1免疫阳性，说明了VVM具有血管瘤的特点；D2-40和Prox-1在VVM病变中可呈免疫阳性，说明VVM病变有淋巴管免疫表型[1]。因此，雷帕霉素治疗VVM的可能机制为诱导内皮细胞凋亡、抗血管及淋巴管生成。雷帕霉素在VVM中的应用，仍需要通过进一步大样本的临床试验验证其安全性和有效性。